06 septembre 2024 | 16h52
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Une patiente souffrant d'une forme rare de cécité héréditaire a vu sa première étoile, disent les experts. Un autre a admiré les flocons de neige pour la première fois. D'autres encore ont pu sortir de la maison ou lire les étiquettes des bonbons d'Halloween de leurs enfants. Quelque chose d’impensable quand on grandit dans le noir dès son plus jeune âge. Pourtant, ce sont les implications concrètes que racontent les résultats scientifiques obtenus, dans le cadre d'une petite étude, avec une thérapie génique développée par des scientifiques de l'Université de Floride et visant la mutation à l'origine de l'amaurose congénitale de Leber de type I ou Lca1, une maladie qui entraîne la perte d’une grande partie de la vue dès la petite enfance. L'amélioration obtenue après l'administration était de 100 fois, mais certains patients ont même connu une amélioration de 10 000 fois après avoir reçu la dose la plus élevée du traitement, selon des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie qui ont codirigé l'essai clinique. .
Les données sont publiées dans « The Lancet ». L'amélioration décrite, multipliée par 10 000, explique l'auteur principal de l'étude, Artur Cideciyan, codirecteur du Centre pour les dégénérescences rétiniennes héréditaires, est celle d'un « patient qui peut voir son environnement lors d'une nuit de pleine lune à l'air libre, plutôt que d'avoir besoin d'une forte éclairage intérieur » comme avant traitement. À titre d'exemple, une personne traitée « a rapporté qu'elle était capable de s'orienter pour la première fois à minuit à l'extérieur avec seulement la lumière d'un feu de camp ». Au total, 15 personnes ont participé à l'essai de phase 1/2, dont 3 patients pédiatriques, tous « recrutés » en raison du diagnostic de Lca1 suite à des mutations du gène Gucy2d (présence de 2 copies défectueuses), indispensables à la production. de protéines cruciales pour la vision. Cette pathologie spécifique touche moins de 100 000 personnes dans le monde, dont environ 3 000 en Europe et aux États-Unis.
Les patients traités présentaient une grave perte de vision et l'essai a testé différents niveaux de dosage de la thérapie génique, Atsn-101, qui a été injectée chirurgicalement sous la rétine. Pour la première partie de l’étude, chaque cohorte de 3 adultes a reçu l’une des 3 doses différentes : faible, moyenne et élevée. Des évaluations ont été effectuées entre chaque niveau de dose pour garantir leur sécurité avant d'augmenter pour la cohorte suivante. Une deuxième phase de l'étude consistait à administrer uniquement des doses élevées à des adultes et à une cohorte de 3 patients pédiatriques, toujours après des examens de sécurité. Selon les experts, les améliorations ont été constatées rapidement, « souvent dès le premier mois » suivant l'application du traitement, et ont duré « au moins 12 mois ». Les observations des patients participants sont également en cours. La moitié des personnes ayant reçu la dose élevée ont obtenu les meilleurs scores aux tests qui consistaient à suivre un cours de mobilité dans différents niveaux de lumière. Et sur les 9 personnes ayant reçu la dose maximale, 2 ont vu leur vision améliorée de 10 000 fois.
« Même si nous avions prédit un grand potentiel d'amélioration de la vision dans Lca1, nous ne savions pas dans quelle mesure les photorécepteurs des patients seraient réceptifs au traitement après des décennies de cécité », note Cideciyan. « Il est très satisfaisant de voir un essai multicentrique réussi démontrant que la thérapie génique peut être remarquablement efficace. » Les patients ont été inscrits à la fois à l’Université de Pennsylvanie et à l’Université de la santé et des sciences de l’Oregon. L’étude visait principalement à déterminer la sécurité de la thérapie génique et ses différents niveaux de dosage. Les effets secondaires se limitaient en grande partie aux complications chirurgicales. La thérapie génique elle-même a provoqué une légère inflammation qui a été traitée avec des stéroïdes.
Les chercheurs s’attendent à ce que la thérapie génique dure indéfiniment, ne nécessitant qu’un seul traitement par œil. Jusqu’à présent, les améliorations visuelles ont duré au moins 5 ans. Cette étude a été financée par Atsena Therapeutics, une spin-off de l'Université de Floride qui a développé la thérapie génique et financé l'étude. « Ces résultats ouvrent la voie à l'avancement de la thérapie vers un essai clinique de phase 3 et, finalement, vers la commercialisation », a déclaré Shannon Boye, chef de la division de thérapie cellulaire de l'université et co-auteur de l'étude et co-fondatrice. d'Atsena Therapeutics.
Boye travaille au développement d'une thérapie génique ciblant Lca1 depuis plus de 20 ans, depuis qu'elle s'est inscrite comme étudiante diplômée à l'Université de Floride en 2001. En collaboration avec son mari Sanford Boye, son laboratoire a développé le système de transport basé sur les virus nécessaire pour délivrer des copies de travail du gène Gucy2d dans les cellules appropriées de l'œil. Les Boyes ont fondé Atsena Therapeutics en 2019 pour commercialiser le traitement et d’autres thérapies géniques. « La plupart des sociétés pharmaceutiques ne sont pas intéressées par le traitement de ces maladies rares, car elles ne génèrent pas de revenus importants – souligne Sanford Boye – Mais nous pensons que ces patients méritent attention, car nous disposons de traitements qui fonctionnent et apportent des améliorations vraiment significatives dans leur qualité de vie. vie ». De toute évidence, un large accès à la thérapie nécessitera l’approbation de la FDA, qui pourrait arriver après l’essai clinique de phase 3 sur une population de patients plus large.
