C'est possible rendre les cellules dites tueuses naturelles plus « intelligentes » pour reconnaître le cancer colorectal et l'attaquer de manière sélectiveépargnant ainsi les tissus sains et évitant l’apparition d’effets secondaires graves. En effet, grâce à l'ajout d'un récepteur appelé Car (récepteur d'antigène chimérique) dirigé contre une cible sur la tumeur, les cellules tueuses pourraient être capables de lever la « cape d'invisibilité » derrière laquelle les cellules tumorales parviennent à se cacher et à se protéger. Pour démontrer le potentiel de cette nouvelle approche contre le cancer colorectal, une tumeur qui touche environ 50 000 personnes par an en Italie, ils sont deux études menées par des chercheurs de l'Institut Candiolo de Turinun publié dans Molecular Therapy et un autre à paraître dans le Journal of Translational Medicine. Les deux travaux ont été menés dans le cadre du projet national Car-T de l’Alliance contre le cancer.
« Les cellules tueuses naturelles sont un type particulier de cellules immunitaires qui patrouillent dans le corps.et lorsqu'ils identifient une cellule cancéreuse, ils l'attaquent et la détruisent, empêchant ainsi la croissance de la tumeur », explique Enzo Medico, directeur du laboratoire d'oncogénomique de l'Institut Candiolo. « Parfois, cependant, les cellules tumorales trouvent un moyen d'échapper à ces cellules sentinelles : elles deviennent « invisibles » et créent un environnement défavorable aux tueurs naturels, les empêchant ainsi de les reconnaître et de les détruire. Grâce à ces contre-mesures, la tumeur est capable de se développer et d'évoluer, avec les conséquences que nous connaissons tous. » Les deux nouvelles études décrivent deux manières différentes de cibler les cellules Nk contre les tumeurs colorectales. Dans les deux travaux expérimentaux, les cellules étaient « armées » d’un récepteur Car capable de reconnaître et d’attaquer uniquement les cellules tumorales colorectales.
Plus en détail. Dans le premier travail, actuellement publié dans le Journal of Translational Medicine, un CAR a été introduit contre la cible de la mésothéline, dont l'efficacité et la sécurité ont déjà été testées dans les mésothéliomes et les tumeurs ovariennes. Les chercheurs de Candiolo ont découvert que la mésothéline, une protéine ancrée dans la membrane cellulaire, peut également être présente à des niveaux élevés dans certaines tumeurs colorectales, notamment dans les sous-types les plus agressifs. Ils ont ainsi adopté une stratégie de « repositionnement », qui consiste à profiter des thérapies initialement développées pour d'autres types de tumeurs et à les exploiter contre le cancer colorectal. « Cette stratégie – souligne Medico – s'est avérée couronnée de succès ». Les tumeurs potentiellement éligibles, c’est-à-dire celles qui expriment des taux élevés de mésothéline, sont d’environ 2 000 à 4 000 par an.
Dans le deuxième ouvrage un circuit génétique sophistiqué qui rend les cellules NK encore plus intelligentes, c'est-à-dire capables de reconnaître la cible Car uniquement sur les cellules tumorales. « Grâce à ce circuit, la cellule tueuse n'expose Car aux tumeurs du côlon que si elle entre en contact avec une seconde cible, l'oncogène Her2, qui agit comme un 'filtre sélecteur' », explique Medico. « En pratique, chacun des composants du circuit, le récepteur de Her2 et du Car, reconnaît sa cible même dans les tissus normaux. Mais il n'y a qu'un seul cas dans lequel les deux cibles sont présentes sur la même cellule à des niveaux élevés : les tumeurs du côlon. avec Her2 amplifié, la cellule Nk modifiée peut alors patrouiller dans tout l'organisme tout en restant inactive, sauf lorsqu'elle rencontre une cellule cancéreuse du côlon qui expose Her2 amplifié. Les nouvelles cellules NK « intelligentes » se sont révélées efficaces et très sélectives dans tous les modèles expérimentaux testés.
« La perspective d'application, dans un avenir, espérons-le, pas trop lointain, est d'infuser des cellules Nk ainsi modifiées à des patients dont le cancer du côlon présente les deux cibles à des niveaux élevés. Les prochaines étapes à franchir seront de les rendre encore plus puissantes sans perdre en sélectivité », afin de combler progressivement le fossé entre les modèles de laboratoire et le chevet du patient », explique Medico. Il faudra donc plus de temps et de travail avant que la nouvelle approche n’arrive en clinique.
« L'IRCCS Candiolo croit beaucoup à la recherche de pointe », conclut Anna Sapino, directrice scientifique de l'IRCCS d'oncologie du Piémont. « Nous sommes convaincus que le courage et la persévérance sont deux ingrédients fondamentaux pour produire de l'innovation. Peu importe donc si le chemin est long : l'important est que la direction soit la bonne. »
