Une découverte italienne pourrait clarifier quelle est « l’étincelle » qui déclenche la modification du tissu tumoral des cordes vocales, rendant la maladie plus agressive et capable de se propager. Pour la première fois, en effet, une équipe de chercheurs a identifié les molécules « dirigeant » cette transformation, capables de déterminer le passage des tissus d’un état solide et protecteur à un état fluide et invasif. L’étude porte la signature de scientifiques de l’Ifom, de l’Institut d’oncologie moléculaire de la Fondation Airc, et du Département d’oncologie et d’hémato-oncologie (Dipo) de l’Université d’État de Milan. Les données sont publiées dans la revue « Advanced Science ».
À mesure que la tumeur devient plus agressive
Chaque jour, expliquent les experts, les cellules de notre corps sont soumises à des forces mécaniques continues, qui agissent par exemple sur les mouvements nécessaires à la respiration, à la phonation et au rythme cardiaque. Les tissus sains sont capables de s’adapter et de résister à de telles forces, sans perdre leur intégrité. Dans les tumeurs épithéliales, cependant, cette capacité d’adaptation peut favoriser la progression de la maladie : un tissu qui apprend à devenir un peu « fluide » peut permettre aux cellules tumorales de se déplacer, d’envahir et de se propager.
Les tumeurs épithéliales – notamment les carcinomes épidermoïdes et le cancer des cordes vocales – deviennent dangereuses, surtout lorsque les cellules malignes acquièrent la capacité de se déplacer, d’envahir les tissus environnants et de donner lieu à des métastases. Le cancer de la corde vocale prend son origine dans les couches épithéliales qui recouvrent ces structures, soumises à des contraintes mécaniques continues, et son agressivité est étroitement liée à l’altération des propriétés physiques du tissu. La manière dont ces changements se produisent au niveau moléculaire est une question restée longtemps sans réponse.
« On savait déjà – explique Giorgio Scita, directeur du laboratoire Ifom Mécanismes de migration des cellules tumorales et professeur titulaire de pathologie générale au Dipo della Statale – que les tissus épithéliaux tendent normalement à évoluer vers un état « solide », dans lequel les cellules sont étroitement pressées les unes contre les autres et à peine mobiles. Pour emprunter une métaphore de la circulation automobile, l’état est également appelé coincé, ou bloqué, et exerce également une fonction de protection pour le reste de l’organisme et donc pour le patient, car il empêche les cellules tumorales de se déplacer et de se propager. Pour devenir invasives, les cellules doivent surmonter cet obstacle et se diriger vers un état plus « fluide » – que nous appelons dans le jargon non bloqué – capable de mouvements collectifs coordonnés de la matière.
L’« étincelle » moléculaire découverte par des chercheurs
Dans des études antérieures – y compris celles du même groupe dirigé par Scita – il a été observé que les cellules peuvent osciller de manière significative en volume et que ces fluctuations pourraient abaisser la barrière énergétique pour « liquéfier » le tissu. Mais les mécanismes moléculaires qui déclenchent et contrôlent ce processus n’étaient que partiellement connus. Les résultats de la nouvelle étude, menée par Hind Abdo, une chercheuse libanaise basée à Ifom, et Scita, ont permis de démontrer que la transition vers un état fluide et invasif nécessite l’activation de gènes spécifiques.
Dans les expériences, les chercheurs ont utilisé différents types de cellules cultivées : des kératinocytes humains, des cellules de carcinome épidermoïde, des explants de culture primaire d’épithélium bronchique sain, ainsi que des cellules de carcinome des cordes vocales et de carcinome épidermoïde, dans diverses combinaisons. Les techniques utilisées comprenaient des systèmes d’imagerie avancés, des méthodes de suivi des mouvements cellulaires en temps réel et l’édition de gènes à l’aide de Crispr-Cas9 pour la suppression ciblée des gènes de protéines spécifiques, appelées connexines. Ce sont des protéines qui forment ce que l’on appelle les jonctions lacunaires, les « ponts », ou plutôt les « canaux » avec lesquels les cellules voisines communiquent entre elles et échangent directement certains fluides.
Un mouvement coordonné comme une vague
Au centre de la découverte se trouve le rôle de certains facteurs de croissance, EGF et Areg, normalement produits par l’organisme en réponse à des stimuli tels qu’une lésion tissulaire ou une prolifération cellulaire, et souvent exprimés en excès dans les tumeurs. « L’EGF fonctionne comme un interrupteur – explique Abdo, premier auteur de l’article – En se liant à la surface cellulaire, il déclenche une chaîne de signaux qui conduit à la production de deux connexines spécifiques, Cx26 et Cx31 ».
À mesure que ces canaux se multiplient, les cellules commencent à échanger des fluides de manière synchronisée, se gonflant et se dégonflant séquentiellement. Pour vous donner une idée, les experts suggèrent de penser à une vague traversant une tribune de stade ou, plus précisément, aux mouvements coordonnés d’une volée d’oiseaux. « Nous avons montré que ce processus ne se produit pas spontanément – ajoute Abdo – et nécessite l’induction de connexines spécifiques. En effet, lorsque nous les éliminions avec Crispr-Cas9 ou les inhibions pharmacologiquement, le mouvement collectif était bloqué ».
De nouvelles perspectives pour les traitements
Cette découverte ouvre des scénarios thérapeutiques potentiels basés sur l’inhibition des protéines impliquées dans cette transition. « Ce qui le rend conceptuellement pertinent – affirme Scita – est que nous avons identifié un programme moléculaire précis et non une réponse passive au stress physique. Ce programme permet la transition du tissu d’un état solide et immobile à un état fluide et invasif. Un niveau de contrôle moléculaire de ce type n’avait pas encore été démontré dans ce contexte ». L’analyse des données cliniques dans de grandes bases de données d’oncologie incluses dans l’étude a montré qu’une expression élevée de Cx26 est associée à une survie réduite des patients atteints de différents types de carcinome. De plus, les cellules de carcinome des cordes vocales présentent une expression constitutivement élevée de connexines même en l’absence de stimulation externe et un comportement de mouvement persistant particulièrement sensible à l’inhibition pharmacologique. Le groupe a désormais l’intention d’explorer l’effet possible des inhibiteurs de connexines déjà connus dans de futures études, ainsi que de travailler à la validation des résultats sur des cultures cellulaires tridimensionnelles et sur des animaux de laboratoire. L’étude a été rendue possible grâce au soutien d’Airc pour un programme « Airc 5 pour mille », coordonné par Stefano Piccolo et avec le soutien de l’UE pour un projet ERC-Synergy.
