De plus en plus populaire et de plus en plus utilisé. Les médicaments anti-obésité Glp-1 poursuivent leur phase ascendante, restant constamment sous le feu des projecteurs et sous l’objectif des scientifiques. Après les premières formulations injectables par voie sous-cutanée (avec les fameux stylos préremplis), de nouvelles versions de pilules et de nouvelles molécules apparaissent sur le marché qui élargissent la famille du sémaglutide et du tirzépatide.
Par exemple, début avril aux États-Unis, la FDA a approuvé en un temps record la nouvelle pilule anti-obésité ou forglipron, présentée comme un médicament pouvant être pris à tout moment de la journée sans restriction de nourriture ni d’eau. Et d’autres produits sont en préparation le long de cette ligne.
Mais qu’arrive-t-il à votre cerveau lorsque vous prenez de nouvelles pilules amaigrissantes ? C’est ce que révèle une étude menée aux USA et financée par les NIH (National Institutes of Health) américains qui a permis d’identifier un nouveau mécanisme d’action. Selon les auteurs, la nouvelle classe de Glp-1 supprime la « faim hédonique » chez les souris, qui les pousse à manger pour le plaisir, en modulant un circuit de récompense situé profondément dans le cerveau. Cette voie nouvellement identifiée – et distincte des mécanismes précédemment décrits qui influencent l’appétit en général – pourrait représenter une voie par laquelle Glp-1 pourrait traiter d’autres dysfonctionnements dans le traitement de la récompense, tels que les troubles liés à l’usage de substances.
Dans l’étude, des chercheurs de l’Université de Virginie ont examiné spécifiquement les agonistes des récepteurs Glp-1 à petites molécules, tels que l’orforglipron, qui peuvent être pris par voie orale et sont moins chers à produire que leurs homologues injectables. « Avec l’augmentation de la disponibilité de ces médicaments et de leur utilisation par les patients, il est essentiel de comprendre les mécanismes neuronaux qui sous-tendent les effets que nous observons », souligne Lorenzo Leggio, chercheur d’origine italienne, directeur clinique de l’Institut national sur l’abus des drogues (Nida), qui fait partie du réseau NIH. Des recherches antérieures ont exploré de manière approfondie les effets de plus gros peptides Glp-1, tels que le sémaglutide, sur le cerveau, et ont découvert qu’ils supprimaient la faim provoquée par la faim en activant les réseaux neuronaux dans l’hypothalamus et le cerveau postérieur. Mais jusqu’à présent, les scientifiques avaient une compréhension beaucoup moins précise du mécanisme d’action des médicaments Glp-1 à petites molécules. Pour mieux comprendre son fonctionnement, les auteurs ont modifié les récepteurs Glp-1 des souris à l’aide de techniques d’édition génétique, les rendant ainsi plus similaires aux récepteurs humains. L’équipe a ensuite administré de l’orforglipron ou un autre médicament à petites molécules, le danuglipron, et a identifié les régions du cerveau où ces médicaments induisaient une activité : alors que les Glp-1 agissaient sur des zones déjà connues, ils déclenchaient également une activité dans l’amygdale centrale, une région associée à l’état de manque qui se trouve plus profondément dans le cerveau que ce que l’on pensait atteindre directement par les Glp-1. D’autres expériences ont montré que, lorsqu’elle était activée, l’amygdale centrale réduisait la libération de dopamine dans les principaux centres du circuit de récompense du cerveau lors d’une alimentation hédonique.
« Nous savions déjà que les médicaments GLP-1 suppriment les comportements alimentaires liés à l’énergie. Il semble maintenant que les petites molécules du GLP-1 prises par voie orale réduisent également le fait de manger pour le plaisir en activant un circuit de récompense dans le cerveau », explique Ali Guler, auteur co-correspondant de l’étude, professeur de biologie à l’Université de Virginie. Selon les scientifiques, la prochaine question qui se pose est de savoir si ces GLP-1 de nouvelle génération peuvent également atténuer les envies d’autres choses que la nourriture, et dans des études ultérieures, les experts espèrent approfondir spécifiquement leurs effets sur les troubles liés à l’usage de substances. L’étude en question, précise-t-on dans une note, n’a pas été réalisée en tant qu’essai clinique associé à une demande d’autorisation et n’a pas été évaluée par la FDA pour l’approbation du produit pour les indications déclarées.
