Pourquoi le cancer de la prostate répond-il si mal à l’immunothérapie ? La réponse réside peut-être dans un mécanisme moléculaire qui peut être retracé grâce à un simple échantillon de sang. C’est ce qu’a révélé une étude multidisciplinaire résultant de la collaboration entre l’Université Link, l’Institut de Pharmacologie Translationnelle (Cnr-Ift), l’Irccs Life Santa Lucia, l’Université Sapienza de Rome et le Policlinico Umberto I de Rome. La recherche – indique une note – est publiée dans la revue ‘Journal of Experimental & Clinical Cancer Research’.
« La tumeur libère dans le sang de minuscules bulles, des vésicules extracellulaires, chargées de deux microARN spécifiques (miR-302a-5p et miR-367-3p) capables de désactiver l’activité des macrophages, les cellules du système immunitaire qui devraient attaquer le cancer », explique Giuseppina Catanzaro, professeure associée à la Link University. » Ce processus transforme la tumeur en une tumeur froide, c’est-à-dire invisible et inattaquable par les défenses de l’organisme. Les macrophages sont des cellules « plastiques » qui peuvent adopter une attitude agressive (phénotype M1) ou tolérante et réparatrice favorisant la croissance tumorale (phénotype M2). L’étude a montré que chez les patients, les monocytes circulants – précurseurs des macrophages – donnent naissance à des macrophages déjà orientés vers l’état M2 tolérant, et que cette tendance augmente avec l’agressivité de la maladie ».
En analysant le sang périphérique de près de 80 patients soumis à des tests pour suspicion de cancer de la prostate, les chercheurs ont démontré que cette « reprogrammation » dépend précisément du miR-302a-5p et du miR-367-3p, dont les taux élevés dans les macrophages correspondent à une perte de capacité inflammatoire et à une augmentation des marqueurs de tolérance immunitaire. Grâce à l’utilisation en laboratoire de la technologie génétiquement avancée Lna (Locked Nucleic Acid), l’équipe a réussi à bloquer ces deux molécules et à relancer l’action anti-tumorale des macrophages.
« Jusqu’à présent, on pensait que le microenvironnement de la tumeur de la prostate devenait ‘froid’ en raison de l’échange de signaux de proximité entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires – explique Catanzaro. Nos recherches montrent au contraire que le ‘refroidissement’ immunitaire commence beaucoup plus tôt, directement dans le sang, où les précurseurs des macrophages sont formés par les vésicules libérées par la tumeur. Cela se produit grâce à un code moléculaire précis qui peut être identifié avec un simple échantillon, ouvrant ainsi la possibilité d’identifier les patients qui peuvent bénéficier d’un réel bénéfice. issues de stratégies de reprogrammation cellulaire, à combiner avec les thérapies actuelles ».
« La pertinence de cette découverte réside dans le fait que ce signal n’est pas une ombre indistincte, mais un levier concret d’action », souligne Valerio Chiurchiù, chercheur principal à l’Institut de Pharmacologie Translationnelle (Cnr-Ift) et directeur du Laboratoire de Résolution de l’Inflammation à l’Irccs Life Santa Lucia de Rome. « En inhibant deux microARN spécifiques – poursuit l’expert – nous avons ramené les macrophages des patients vers le phénotype anti-tumoral, une indication très encourageante de sélectivité. Nous savons qu’il reste beaucoup à faire pour traduire ce mécanisme en thérapie – des études in vivo, des tests de sécurité et le développement de stratégies ciblées d’administration de médicaments sont nécessaires – mais le fait qu’une tumeur si résistante à l’immunothérapie conserve une propension inflammatoire latente et réactivable change la perspective du scénario. C’est un début prometteur, pas la fin. »
Ce travail est le résultat d’une collaboration étroite entre des groupes aux compétences différentes et complémentaires. L’approche multidisciplinaire – conclut la note – a permis d’intégrer les perspectives et les connaissances de la clinique, de la biologie moléculaire, de l’immunologie et de la bioinformatique, créant un dialogue synergique entre les disciplines qui a favorisé une vision plus complète et innovante dans la lutte contre les maladies oncologiques résistantes.
