Il existe un lien entre l’inflammation pendant la grossesse et les troubles du développement neurologique : affections en constante évolution comme l’autisme ou le TDAH, déficit d’attention et hyperactivité. Une « relation dangereuse » qu’une équipe de scientifiques d’Humanitas, en collaboration avec le Conseil national de recherches (Cnr), l’Institut italien de technologie (Iit) et certains instituts du Canada et d’Allemagne, a exploré dans une étude publiée dans « Nature Communications ». Les auteurs ont décrit toutes les étapes par lesquelles l’activation des défenses immunitaires de la mère pendant la gestation, par exemple en réponse à une infection, détourne la maturation des circuits cérébraux de la progéniture sur une mauvaise voie. Le processus commence par une augmentation de l’interleukine-6 (IL-6) dans l’organisme maternel, une molécule clé dans la cascade inflammatoire, et finit par altérer chez les enfants – avec des effets évidents dès la première semaine de vie – l’activité électrique de l’hippocampe, une zone du cerveau cruciale pour la mémoire, l’apprentissage et l’orientation. En suivant pas à pas cet enchaînement d’événements, les chercheurs ont observé que dans les neurones de l’hippocampe ciblés par l’IL-6, une protéine appelée Kcc2 s’active prématurément, déclenchant des mécanismes qui détournent le développement neurologique. Kcc2 pourrait donc fonctionner comme un biomarqueur d’avertissement de risque, donnant à la science à l’avenir une fenêtre de temps utile pour cibler toute intervention.
L’auteur principal et correspondant du travail est Davide Pozzi, professeur agrégé au Département des sciences biomédicales de l’Université Humanitas et chef de l’unité de neuroimmunologie développementale de l’hôpital de recherche Humanitas. Premier auteur Genni Desiato, jeune chercheur à l’Institut des Neurosciences Cnr, travaillant dans la même unité Humanitas. Pozzi parle avec passion du projet qu’il mène avec toute l’équipe. Et il sait capter l’attention même lorsqu’il s’adresse à un public plus habitué aux salles d’hôpital qu’aux paillasses de laboratoire, notamment lors de la conférence de Capo d’Orlando « L’avenir de la médecine interne : entre complexité, nouvelles technologies, intelligence artificielle et humanisation » (8-10 octobre), promue par Antonino Mazzone, ancien directeur du département de médecine interne et du département médical de l’Uoc Asst Ovest Milanese. Le neuroscientifique montre une vidéo qui s’imprime dans l’esprit : il y a deux boîtes, chacune avec une souris au centre et deux liasses sur les côtés, dont une sent la mère du bébé rongeur ; une souris est née d’une mère en bonne santé, l’autre d’une souris femelle exposée au virus de la grippe pendant la grossesse afin d’activer ses défenses immunitaires avec une augmentation des taux d’IL-6. Les yeux fermés, mus uniquement par l’odorat, les deux animaux empruntent des chemins opposés : le premier, comme le veut la nature, court vers l’odeur de sa mère, tandis que le second va dans l’autre sens. Un « clic » s’est produit dans son cerveau alors qu’il n’était pas censé se produire, quelque chose s’est mal passé dans son développement neurologique. Desiato, Pozzi et leurs collègues ont compris de quoi il s’agit.
Quelques introductions. Le développement du cerveau – expliquent les scientifiques – est un processus biologique complexe qui dépend de la coordination correcte de divers mécanismes, parmi lesquels l’activité électrique spontanée des neurones immatures. Cette activité électrique précoce contribue à la maturation neuronale, à la formation de connexions et à l’organisation des circuits cérébraux. On sait que, pendant la grossesse, l’activation du système immunitaire maternel peut déclencher une réponse inflammatoire et augmenter la production de cytokines, dont l’IL-6. Et l’activation immunitaire maternelle a déjà été associée à un risque accru de troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques chez la progéniture. Les observations empiriques ne manquent pas et Pozzi cite des exemples concrets : « La pandémie de grippe espagnole qui a éclaté en 1918 a été associée à une augmentation de la schizophrénie ; l’épidémie de rubéole aux États-Unis au milieu des années 60 à une augmentation de l’autisme ; la pandémie de Covid de 2020 avec des scores suggérant un développement neurologique altéré ». Autant d’éléments qui appuieraient l’hypothèse d’une origine fœtale de diverses maladies.
Mais les mécanismes ? Les processus biologiques et moléculaires qui lient l’inflammation pendant la grossesse aux altérations du développement cérébral sont restés mystérieux et le groupe de Pozzi a décidé d’essayer de les élucider. Les scientifiques se sont concentrés sur la première semaine après la naissance, période particulièrement délicate pour la maturation des circuits neuronaux. Des tests sur des souris ont montré que, dès la première semaine de vie, des niveaux élevés d’interleukine-6 maternelle modifient l’activité électrique de l’hippocampe et influencent le comportement de la progéniture. « Les nouveau-nés de mères infectées pendant la grossesse – explique Pozzi – présentent des cerveaux hyperconnectés, en particulier dans la région hippocampique, qui sont associés à un déficit de mémoire spatiale » : des dysfonctionnements précoces, évidents avant même l’émergence de phénotypes comportementaux plus marqués dans les stades ultérieurs du développement. Pour comprendre le mécanisme possible sous-jacent à cette hyperconnectivité dans l’hippocampe, les chercheurs ont conçu d’autres expériences. En particulier, ils ont analysé un processus appelé transition développementale de la signalisation gabaergique, un événement crucial pour la régulation de l’activité neuronale au cours du développement. Le Gaba (acide gamma-aminobutyrique) est en fait l’un des principaux neurotransmetteurs qui assurent la communication entre les neurones. Dans les premiers stades de développement, son activité excitatrice est essentielle pour soutenir la croissance et l’évolution neuronales, tandis qu’à mesure que le système nerveux mûrit, les neurones subissent des changements biochimiques et fonctionnels qui transforment la signalisation gabaergique d’excitatrice à inhibante. Profil qui, en fait, agit comme un frein à l’activité neuronale. Ce commutateur développemental de Gaba dépend largement de la concentration d’ions chlorure dans les neurones, et toute altération de ce commutateur augmente considérablement la susceptibilité aux troubles neurodéveloppementaux.
Les auteurs de la nouvelle étude ont découvert que des niveaux élevés d’IL-6 chez la mère induisent une transition prématurée de la signalisation gabaergique d’excitatrice à inhibitrice dans les neurones de l’hippocampe de la progéniture : « Le changement s’accélère – traduit Pozzi – c’est donc comme si les neurones exposés à l’inflammation évoluaient trop rapidement, se retrouvant ‘pathologiquement adultes’ avant l’heure ». Mais pourquoi ? De quoi dépend cet « effet de vieillissement » ? La cause est un déséquilibre des niveaux de chlore, médié par une série d’acteurs moléculaires que l’équipe italienne a démasqués. Dans les neurones entourés d’un environnement inflammatoire – ont compris les scientifiques – l’homéostasie des ions chlorure se décompose en raison d’un mécanisme dépendant de Stat3, une protéine que les cytokines comme l’IL-6 utilisent comme messager intracellulaire. Mais la nouvelle la plus importante est que les chercheurs ont identifié la cible de l’IL-6 responsable du déséquilibre des chlorures dans les neurones, donc de leur « vieillissement » prématuré et donc des problèmes de comportement observés chez les souris nées de mères grippées : il s’agit d’un transporteur d’ions appelé Kcc2, et qui est actif prématurément dans les neurones de l’hippocampe des descendants exposés prénatalement à la cytokine inflammatoire. « La seule inhibition de Kcc2 – dit Pozzi – a suffi à corriger les premiers déficits comportementaux observés chez la souris ».
Les résultats indiquent donc Kcc2 comme « un nouveau biomarqueur potentiel des altérations neurodéveloppementales associées aux états inflammatoires maternels ». Et puisque « les changements observés se produisent au cours de la première semaine après la naissance – une fenêtre temporelle de développement particulièrement précoce, qui précède l’apparition de manifestations comportementales généralement détectables à un âge plus avancé – la découverte du rôle de Kcc2 dans cette phase initiale pourrait ouvrir de nouvelles voies pour identifier des biomarqueurs potentiels utiles pour identifier les enfants présentant un plus grand risque de troubles neurodéveloppementaux », proposent les auteurs. « Des études supplémentaires seront nécessaires – soulignent-ils – pour déterminer comment les premiers changements mis en évidence évoluent au fil du temps et s’ils peuvent contribuer à des altérations dans les phases ultérieures », mais « comprendre les mécanismes par lesquels les signaux maternels influencent le développement du cerveau représente non seulement une étape importante vers une meilleure connaissance du lien entre la santé maternelle et le développement du système nerveux, mais pourrait également ouvrir la voie à de nouveaux outils de diagnostic précoce et d’intervention thérapeutique, améliorant potentiellement la gestion clinique des troubles neurodéveloppementaux ».
