Dans le puzzle complexe de la maladie d'Alzheimer, une pièce essentielle vient d'être mise en place. Une équipe de recherche internationale, dirigée par des scientifiques du Département de médecine expérimentale et du Centre de recherche en neurobiologie « Daniel Bovet » (Crin) de l'Université Sapienza de Rome, a découvert un « dialogue croisé » sophistiqué – un dialogue moléculaire – entre deux mécanismes clés qui régulent l'expression de nos gènes : la méthylation de l'ADN et les microARN. Ce dialogue, décrit aujourd'hui dans « Alzheimer's & Dementia », le journal officiel de l'Association Alzheimer, contrôle directement la production de la protéine bêta-amyloïde, dont l'accumulation dans le cerveau sous forme de plaques séniles est considérée comme l'événement le plus important de la pathologie.
Pendant des décennies, la recherche sur la maladie d'Alzheimer s'est principalement concentrée sur la manière d'éliminer les plaques bêta-amyloïdes, avec des résultats souvent décevants. De nombreux médicaments conçus à cet effet se sont révélés inefficaces lors des essais cliniques. Pour cette raison, la communauté scientifique porte de plus en plus son attention sur les mécanismes qui se trouvent « en amont », ou plutôt sur la manière de réguler la production de cette protéine elle-même, « toxique » mais qui a néanmoins un rôle physiologique. « La bêta-amyloïde est produite par deux enzymes, de véritables « ciseaux moléculaires », qui coupent une protéine précurseur plus grosse. Ces enzymes sont codées par les gènes Psen1 et Bace1. Le groupe de recherche Sapienza, coordonné par le professeur Andrea Fuso, avait déjà démontré dans le passé que la production de Psen1 pouvait être réduite grâce à un mécanisme épigénétique appelé méthylation de l'ADN. agit comme un interrupteur : lorsqu'un groupe chimique (méthyle) est ajouté à l'ADN, le gène est « réduit au silence » », peut-on lire dans la note. Il restait cependant à clarifier comment Bace1, l’autre ciseaux moléculaire fondamental, était régulé.
La nouvelle étude révèle que la régulation de Bace1 est plus complexe et se produit indirectement. Voici la chaîne de commandement découverte par les chercheurs : « La méthylation de l'ADN n'agit pas directement sur Bace1, mais contrôle l'expression d'un petit ARN régulateur, un microARN appelé miR-29a. Les microARN sont des molécules qui fonctionnent comme des « silencieux » de précision : ils se lient à des gènes spécifiques et contrecarrent leur traduction en protéines. À leur tour, miR-29a cible le gène Bace1. Les niveaux de miR-29a sont élevés, la production de Bace1 est élevée. réprimée, et par conséquent la production de bêta-amyloïde diminue également. Le résultat le plus surprenant – lit-on dans l'étude – est que la méthylation du gène qui produit miR-29a, plutôt que de le désactiver, augmente son expression. Il s’agit d’un mécanisme épigénétique contre-intuitif qui révèle une logique nouvelle et raffinée du contrôle cellulaire. » En résumé, la méthylation de l'ADN régule la production de bêta-amyloïde par deux voies : une directe, en faisant taire le gène Psen1, et une indirecte, en activant le microARN « protecteur » miR-29a qui, à son tour, désactive le gène Bace1.
« Cette découverte, c'est comme si nous avions trouvé la clé pour comprendre un processus dont nous ne voyions auparavant que le résultat final », explique Andrea Fuso, coordinateur de l'étude. « Nous avons compris que la cellule n'utilise pas un seul interrupteur, mais un panneau de contrôle intégré dans lequel ADN et microARN communiquent pour réguler finement un processus vital dont l'altération est associée à la maladie. C'est fondamental pour aborder une pathologie très multifactorielle. C'est un tournant dans la compréhension des mécanismes biomoléculaires complexes de la maladie d'Alzheimer. »
Cette découverte constitue non seulement une avancée fondamentale dans la connaissance, mais ouvre également des perspectives concrètes. Nouvelles stratégies thérapeutiques : « L'ensemble du système est modulé par un cycle biochimique connu sous le nom de « métabolisme à un carbone », un processus cellulaire influencé par des nutriments tels que les vitamines B et des molécules telles que la S-adénosylméthionine (Sam). L'étude montre que l'apport de Sam peut augmenter la méthylation, activer le miR-29a et réduire la production de bêta-amyloïde. Ceci – le travail continue – suggère que la « méthylation » Ces molécules pourraient être utilisées non pas comme de simples suppléments, mais comme de véritables médicaments épigénétiques capables de contribuer à prévenir ou à ralentir la progression de la maladie ».
L'épigénétique au centre. « En plus de Sam, d'autres interventions sont étudiées qui semblent capables de moduler la réponse épigénétique des cellules, par exemple la vitamine K2 et les facteurs présents dans les extraits de cellules souches et dans les œufs de poisson (stamisome). L'importance de cette recherche réside dans le fait que les facteurs épigénétiques semblent également réguler d'autres processus moléculaires associés à la maladie, tels que la neuroinflammation, l'oxydation, le fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique », révèlent les chercheurs.
Biomarqueurs potentiels. « Le profil de méthylation de Psen1 et les niveaux de miR-29a pourraient devenir un marqueur précoce de la maladie ou de la réponse à un traitement, mesurable avec un simple test sanguin – suggère l'étude. Le même groupe de recherche a en effet récemment développé un biocapteur capable de mesurer facilement ses niveaux dans les fluides circulants ». L'étude a été réalisée grâce à une collaboration internationale à laquelle ont participé, outre la Sapienza, l'Université de Naples « Federico II » et l'Université de Barcelone.
« Comprendre comment nos gènes sont activés et désactivés, avec la possibilité d'intervenir pour réguler ces mécanismes, est l'une des frontières les plus prometteuses de la médecine moderne – conclut Fuso. Avec ce travail, nous avons ajouté un élément crucial qui non seulement nous rapproche de la compréhension de la maladie d'Alzheimer, mais nous fournit également de nouvelles cibles prometteuses sur lesquelles agir ».
