« Étape historique » dans la lutte contre le cancer du sein, grâce à une étude internationale publiée dans ‘Nature’ à laquelle ont participé trois jeunes chercheurs de l’Institut européen d’oncologie (Ieo) de Milan, fondé par Umberto Veronesi.
Antonio Marra, Emanuela Ferraro et Luca Boscolo Bielo ainsi que les autres auteurs de l’étude ont identifié le profil moléculaire qui provoque la résistance aux médicaments dans ces tumeurs : un « identikit » qui nous permet de prédire quel patient développera une résistance aux médicaments et lequel ne le fera pas, et donc de choisir la thérapie appropriée pour chacun, potentiellement capable de retarder le développement de mécanismes de résistance.
Les causes de la résistance aux médicaments dans les tumeurs du sein, qui entraînent progressivement une perte d’efficacité des thérapies, ont jusqu’à présent été mal analysées d’un point de vue génétique, explique l’IEO. On sait que les mutations germinales (qui se produisent dans les cellules reproductrices et sont héréditaires) et les mutations somatiques (qui se produisent dans n’importe quelle cellule de l’organisme et ne sont pas héréditaires) contribuent à l’évolution de la tumeur, mais on n’avait pas encore défini comment ces deux types d’altérations génétiques influencent le développement de la résistance aux médicaments. Grâce à une analyse clinique et génomique intégrée de plus de 5 800 patientes, l’étude a exploré comment les variantes pathogènes germinales peuvent influencer de manière significative l’évolution et la résistance aux médicaments du cancer du sein. Les chercheurs ont ainsi découvert que certaines mutations génétiques héréditaires, par exemple au niveau du gène Brca2, affectent la manière dont la tumeur évolue et devient résistante aux thérapies.
« Nous avons montré que les tumeurs du sein avec mutation germinale de Brca2 ont une forte prédisposition à la perte du gène Rb1, ce qui rend l’ADN instable. Cela produit un mécanisme de ‘double coup’ : une fragilité génétique déjà présente, due à la mutation héréditaire, et l’instabilité de l’ADN favorisent le développement de résistances au cours du traitement. En fait, contre ces tumeurs, les traitements standards sont moins efficaces, comme la combinaison de l’hormonothérapie et des inhibiteurs de Cdk4/6 », rapporte Ferraro.
« D’un autre côté – ajoute Marra – nous avons observé que dans les modèles expérimentaux et les données cliniques, les inhibiteurs de Parp semblent mieux fonctionner que les inhibiteurs de Cdk4/6 chez les patients atteints de Brca2, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives très intéressantes pour l’utilisation de ces médicaments en première ligne. Cependant, ces excellents médicaments n’ont été utilisés qu’en deuxième ligne, c’est-à-dire lorsque le premier médicament a cessé d’être efficace. Nos nouvelles données indiquent que donner la priorité aux inhibiteurs de Parp chez les patients porteurs de la mutation Brca2 peut intercepter les trajectoires de perte du gène Rb1, et ainsi retarder la résistance aux médicaments, ce qui peut avoir un impact clinique immédiat – conclut le scientifique – dans une vision plus générale, nous avons établi un modèle pour prédire les trajectoires de résistance aux médicaments en fonction de la configuration du génome du patient, démontrant une fois de plus l’effet. Il est fondamental de connaître le profil génétique avant le traitement, pour choisir la meilleure thérapie possible pour chaque personne ».
