Il s’appelle Pcsk9 et est le gène impliqué dans la régulation du taux de cholestérol dans le sang. Certaines variantes mutées de ce gène provoquent une hypercholestérolémie familiale : une maladie génétique rare caractérisée par un risque élevé de maladies cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires graves, telles que les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux, même à un jeune âge. Une équipe de scientifiques italiens a développé une stratégie pour désactiver le gène défectueux sans modifier l’ADN, démontrant pour la première fois in vivo – dans un organisme modèle – l’efficacité à long terme de cette approche thérapeutique avancée qui, en fait, désactive gènes pathologiques avec des mécanismes dits épigénétiques, à réaliser une seule fois dans la vie.
Les chercheurs ont réalisé la première étude sur le gène responsable de l’hypercholestérolémie et ont gagné les pages de la revue « Nature ». Mais d’autres pourraient suivre, étant donné que la stratégie pourrait également être utilisée pour d’autres maladies. Après l’édition génétique (une modification ciblée de la séquence d’ADN d’un gène), vient donc l’édition « épigénétique » : la possibilité de moduler le niveau d’activation d’un gène sans intervenir sur sa séquence. Les travaux ont été signés par l’équipe d’Angelo Lombardo, chef du Laboratoire de régulation épigénétique et de modification ciblée du génome à l’Institut Téléthon San Raffaele de thérapie génique (Sr-Tiget) à Milan et professeur à l’Université Vita-Salute San Raffaele (UniSr ).
Pcsk9 dans le viseur des scientifiques. « Chez certains patients atteints de la maladie, le gène est plus actif que la normale, ce qui entraîne une moindre efficacité des cellules hépatiques à « capturer » ce qu’on appelle le mauvais cholestérol, le LDL. La conséquence est une augmentation du taux de cholestérol dans le sang. , à son tour responsable de l’augmentation du risque cardiovasculaire », explique Lombardo. Certaines thérapies visant à inactiver ce gène chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale sont déjà arrivées en clinique, notamment une plateforme d’édition génétique qui agit sur la séquence d’ADN, et d’autres sont dans une phase de test avancée. Cependant, pour diverses raisons, Pcsk9 représente également une excellente cible pour la toute dernière technologie de silençage épigénétique.
De quoi s’agit-il? L’épigénétique est un ensemble de mécanismes qui régulent l’état d’expression des gènes, c’est-à-dire s’ils sont activés ou désactivés, sans intervenir sur la séquence d’ADN. Par exemple, cela peut impliquer l’ajout ou l’élimination de groupes chimiques particuliers à la molécule d’ADN, de manière à la rendre plus ou moins accessible à la machinerie cellulaire qui initie le processus responsable de la synthèse des protéines. Le silençage épigénétique signifie donc la possibilité de désactiver l’expression d’un gène cible en intervenant précisément sur ces mécanismes. « C’est une sorte de commutateur moléculaire qui empêche la conversion de l’information contenue dans le gène cible en protéine correspondante », précise Lombardo, l’un des pionniers mondiaux de cette technologie.
L’approche – rapportent les experts – a immédiatement donné d’excellents résultats dans des expériences in vitro, sur des lignées cellulaires, mais il manquait encore un test in vivo : une pièce fondamentale pour pouvoir passer de la paillasse du laboratoire au lit du patient. Et c’est la preuve obtenue par le groupe de Lombardo pour Pcsk9. Premièrement, les chercheurs ont développé des molécules (éditeurs en jargon) programmées pour reconnaître et désactiver ce gène, ajoutant des groupes chimiques particuliers à sa séquence. La deuxième étape a consisté à encapsuler les éditeurs dans des nanoparticules lipidiques, similaires à celles utilisées pour les vaccins anti-Covid à base d’ARNm, qui ont finalement été administrées dans des modèles murins. « Nous avons effectivement confirmé que, dans les modèles expérimentaux traités, Pcsk9 est désactivé de manière stable et à long terme », souligne Martino Alfredo Cappelluti, premier auteur de l’étude.
Ce résultat ouvre désormais diverses perspectives, à commencer par le développement de médicaments basés sur l’inactivation épigénétique de l’hypercholestérolémie, tant familiale qu’acquise, c’est-à-dire non provoquée par des mutations de gènes uniques et nettement plus fréquente. « Par rapport à d’autres traitements innovants dirigés contre Pcsk9 – commente Lombardo – cette approche pourrait avoir de nombreux avantages, car il s’agit d’une thérapie à réaliser une seule fois dans la vie, qui ne modifie pas la séquence d’ADN (avec tous les risques que cela pourrait entraînent) et avec des effets potentiellement réversibles. De plus, la démonstration de l’efficacité obtenue constitue une base très solide pour développer des stratégies de silençage épigénétique toujours dirigées vers le foie pour d’autres maladies, comme l’hépatite B, mais aussi vers d’autres organes, comme le système nerveux central. système » .
C’est précisément dans l’optique du transfert des résultats de la recherche au patient que déjà en 2019 la Fondation Téléthon et l’hôpital San Raffaele, avec Lombardo et Luigi Naldini, créateurs scientifiques, avaient fondé une start-up, EpsilenBio, dédiée au développement d’un plateforme de silençage épigénétique pour le traitement de diverses maladies. La start-up a été financée par Sofinnova-Téléthon et rachetée 2 ans plus tard par la société américaine Chroma Medicine Inc. de Boston, l’une des plus importantes sociétés de silençage épigénétique au monde, dont Lombardo est co-fondateur.
