Faites taire l’alarme déclenchée par les télomères endommagés, ces « coiffes » qui protègent les extrémités des chromosomes et qui, en se raccourcissant progressivement, marquent l’âge biologique et le vieillissement des cellules. C’est la nouvelle approche avec laquelle une équipe de l’Ifom – Institut Airc d’oncologie moléculaire de Milan a réussi à restaurer la fonction des cellules souches sanguines âgées et à renforcer les défenses immunitaires. Selon les auteurs, les résultats, obtenus sur des modèles animaux et sur des échantillons humains et publiés dans « Nature Aging », ouvrent « des perspectives inédites sur les maladies rares liées aux télomères et sur le déclin du système sanguin lié au vieillissement ».
Maladies des télomères
Avec l’allongement de la vie moyenne, le nombre de personnes qui connaissent un affaiblissement progressif du système hématopoïétique, c’est-à-dire le système qui produit les cellules sanguines, et des défenses immunitaires augmente, explique l’Ifom. Un processus qui se produit lentement au cours du vieillissement physiologique, mais qui, dans certaines maladies génétiques rares, se manifeste de manière précoce et dévastatrice. C’est le cas des maladies dites des télomères (Telomer Biology Disorders), parmi lesquelles la dyskératose congénitale : des pathologies causées par des défauts dans le maintien des télomères – des structures qui, comme les extrémités d’un fil, protègent les dernières parties des chromosomes et préservent l’intégrité de l’ADN – et qui conduisent à une insuffisance médullaire, à une immunodéficience et à un risque accru de développement de tumeurs. À ce jour, la seule thérapie potentiellement curative est la greffe de cellules souches hématopoïétiques, qui ne corrige cependant pas toutes les manifestations de la maladie. « Les maladies des télomères représentent un modèle extrême et accéléré de ce qui se produit dans le vieillissement physiologique. Et le vieillissement, à son tour, est l’un des principaux facteurs de risque de nombreuses maladies, dont le cancer – explique Fabrizio d’Adda di Fagagna, coordinateur des nouveaux travaux, directeur du programme de recherche de l’Ifom « Réponse aux dommages de l’ADN et à la sénescence cellulaire » et directeur de recherche au Cnr-Igm de Pavie – Mais il y a plus encore : les télomères sont courts et endommagés, et l’inflammation chronique qui en résulte, sont eux-mêmes des promoteurs de l’instabilité du génome, la condition qui favorise l’apparition et la progression des tumeurs. Comprendre les mécanismes qui lient les lésions des télomères à la perte de fonction du système sanguin signifie donc ouvrir une fenêtre sur des processus biologiques fondamentaux, avec des implications qui vont au-delà des maladies rares.
Au centre de l’étude se trouve un mécanisme précis : lorsque les télomères raccourcissent ou sont endommagés – en raison de l’âge, de défauts génétiques ou d’un stress cellulaire – les cellules les reconnaissent comme une lésion de leur patrimoine génétique et activent un signal d’alarme connu sous le nom de réponse aux dommages de l’ADN télomérique (tDDR), décrit une note de l’Ifom. Cette alarme a des conséquences en cascade : elle pousse les cellules vers la sénescence, état dans lequel elles arrêtent de se diviser et commencent à libérer des signaux inflammatoires dans le milieu environnant, déclenchant un état inflammatoire chronique qui favorise la détérioration des tissus. Jusqu’à présent, faute d’outils capables de désactiver sélectivement cette alarme, il n’avait jamais été possible de démontrer sa contribution directe à la maladie, ni de l’explorer comme cible thérapeutique. L’élément innovant de l’étude réside justement dans la stratégie : plutôt que de tenter de réparer ou d’allonger les télomères, objectif complexe et encore loin d’être clinique, les chercheurs ont choisi d’intervenir sur l’alarme elle-même. Pour ce faire, ils ont développé et utilisé des oligonucléotides antisens télomériques (tAsos), des molécules inhibitrices conçues pour bloquer sélectivement le signal produit par les télomères érodés, sans interférer avec les fonctions cellulaires normales. Le traitement a été testé in vivo chez un modèle murin de vieillissement accéléré reproduisant les caractéristiques des maladies des télomères, puis chez des animaux naturellement âgés.
Ce que les scientifiques ont découvert
« Le moment le plus excitant – dit Alessia Oppezzo, première auteure de l’étude et chercheuse à l’Ifom, dont les travaux ont également été soutenus par une bourse de l’Airc – est survenu lorsque nous avons observé qu’après le traitement, les cellules souches du sang, celles qui perdent progressivement leur capacité à fonctionner au cours du vieillissement et des maladies télomériques, ont récupéré la capacité de produire de nouvelles cellules sanguines et de soutenir plus efficacement le système immunitaire. Cela nous a clairement montré que la tDDR n’est pas seulement une conséquence des dommages, mais un mécanisme causal sur lequel on peut agir pour changer le cours de la maladie. Nous avons intégré des expertises très différentes – biologie des télomères, biologie des cellules souches, immunologie, histopathologie, modèles animaux – et cette lecture multi-niveaux était essentielle pour démontrer les effets du traitement de manière globale et convaincante.
« Les résultats d’observation confirment l’efficacité de l’approche : dans les tissus hématopoïétiques, c’est-à-dire les organes dans lesquels a lieu la production de cellules sanguines, comme la moelle osseuse et la rate, les modèles animaux traités ont montré une nette réduction des signes de dommages à l’ADN et de sénescence cellulaire, ainsi qu’une amélioration de la composition et de la fonctionnalité des cellules sanguines – rapporte l’Ifom – Les cellules souches ont été plus efficaces pour générer de nouvelles cellules et pour soutenir la production de sang. Le résultat des tests immunitaires a également été significatif : les cellules traitées les animaux ont mieux répondu à une vaccination que les témoins non traités : un signe concret d’un système immunitaire plus jeune et plus réactif. Le résultat d’une efficacité similaire dans les cellules souches sanguines d’individus âgés en bonne santé est également d’importance clinique.
L’étude a été rendue possible grâce au soutien de la Fondation Téléthon, du Conseil européen de la recherche (ERC), du Centre national pour le développement de thérapies géniques et de médicaments dotés de la technologie ARN et d’Age-It, tous deux faisant partie du Pnrr. La collaboration avec Claudio Tripodo et son équipe pour les analyses histopathologiques (l’étude des tissus au microscope pour évaluer les signes de dommages et de guérison), avec Raffaella Di Micco pour les analyses d’échantillons humains et avec Alfredo Nicosia pour la synthèse et l’utilisation du vaccin dans des tests fonctionnels, a été cruciale – lit-on dans la note. « Cette étude – conclut d’Adda di Fagagna – démontre qu’il est possible d’intervenir sur un mécanisme moléculaire spécifique pour améliorer le fonctionnement du système sanguin et les défenses immunitaires dans les maladies rares et le vieillissement physiologique. Un système immunitaire affaibli non seulement expose aux infections, mais réduit également la surveillance de l’organisme contre les cellules tumorales : son renforcement a donc une valeur qui va bien au-delà de la simple pathologie.
