25 septembre 2026 | 17h38
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Une thérapie déjà utilisée dans une maladie génétique, la mucoviscidose, pourrait également offrir une nouvelle perspective à certains patients souffrant du syndrome du Qt long de type 2 (Lqt2), une maladie cardiaque héréditaire associée à un risque d’arrêt cardiaque. C’est ce qui ressort des résultats de l’étude Mast2, un essai clinique de phase 2 publié dans le ‘European Heart Journal’. Les travaux, signés par des chercheurs italiens, ont évalué l’effet de l’administration combinée de lumacaftor et d’ivacaftor chez des patients porteurs de variantes spécifiques du gène Kcnh2, qui code pour le canal potassique cardiaque hErg, fondamental pour la bonne activité électrique du cœur. Certaines variantes pathologiques de ce gène altèrent la fonction du canal, augmentant ainsi le risque d’arythmies potentiellement dangereuses.
Le travail est né de la rencontre entre la recherche fondamentale, la médecine translationnelle et les essais cliniques et représente – expliquent les auteurs – un exemple d’approche thérapeutique construite à partir du mécanisme moléculaire de la maladie. Dans l’essai clinique, coordonné par Lia Crotti et Peter Schwartz de l’Istituto Auxologico Italiano de l’Irccs, 16 patients adultes atteints du syndrome du Qt long et de variantes du gène Kcnh2 qui provoquent un défaut de « trafic » ont été recrutés : cela signifie que la protéine mutée est incapable d’atteindre la membrane cellulaire où elle doit remplir sa fonction. Les patients ont été traités pendant 7 jours en milieu hospitalier et soumis à une surveillance électrocardiographique continue, avec ECG en série, Holter 12 dérivations et télémétrie. Le traitement était sûr et a produit une réduction statistiquement significative de l’intervalle Qt. La thérapie intervient donc sur l’altération électrocardiographique typique de la maladie, c’est-à-dire l’allongement de l’intervalle Qt : plus cet intervalle est long, plus le risque d’arythmie est grand. Par conséquent, le médicament, en réduisant Qt, pourrait avoir un bénéfice potentiel sur le risque d’arythmie, qui sera vérifié dans des études ultérieures. L’effet était particulièrement évident chez les patients qui présentaient un Qtc initial (intervalle Qt corrigé) plus long, qui sont les patients présentant le risque d’arythmie le plus élevé et qui ont donc un plus grand besoin de thérapies supplémentaires.
La stratégie thérapeutique a également été testée sur des modèles cellulaires. Pour les 5 premiers participants, des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites ont été générés, dans le cadre du volet translationnel de l’étude coordonnée par Massimiliano Gnecchi de la Fondazione Policlinico San Matteo de Pavie et de l’Université de Pavie. Ces modèles cellulaires spécifiques au patient ont été utilisés pour étudier directement l’effet du médicament sur le canal potassique (hErg) codé par le gène Kcnh2. Les réponses observées au niveau cellulaire étaient concordantes avec les réponses cliniques. « La valeur de l’étude – commente Crotti, directeur de l’École de Spécialisation en Médecine du Sport et de l’Exercice de l’Université de Milan-Bicocca et directeur de l’Unité de Rééducation Cardiologique de l’Auxologico San Luca de Milan – réside donc non seulement dans la preuve d’une réponse clinique au médicament, et donc dans la possibilité d’avoir à l’avenir une nouvelle option thérapeutique disponible pour certains patients atteints du syndrome du Qt Long de type 2, mais aussi dans le modèle de recherche proposé : il s’agit du premier essai clinique qui évalue la réponse dans parallèlement en milieu expérimental et sur des patients. La concordance observée entre les résultats cellulaires et cliniques conforte la possibilité de développer, pour certaines arythmies héréditaires, des stratégies thérapeutiques basées sur le mécanisme spécifique déterminé par l’unique variant génétique ».
Mais comment en est-on arrivé à la décision d’étudier le lumacaftor, molécule habituellement utilisée dans la mucoviscidose, dans le domaine cardiaque ? « Nous recherchons depuis longtemps de nouveaux médicaments pour les patients atteints du syndrome du Qt long (Lqts) qui ne sont pas protégés par les thérapies traditionnelles, et nous nous sommes concentrés sur des molécules déjà utilisées pour d’autres pathologies car cela signifie devoir faire face à des médicaments déjà utilisés cliniquement et donc sûrs et non dangereux – rapporte Schwartz, directeur du Centre d’étude et de traitement des arythmies cardiaques d’origine génétique à Auxologico – Nous savions que dans le Lqts de type 2, l’un des principaux mécanismes du La maladie est un défaut de trafic, c’est-à-dire que les protéines mutées ne peuvent pas atteindre la membrane des cellules cardiaques. Nous avons donc cherché parmi les molécules connues pour corriger « ce type de défaut » et nous avons choisi le lumacaftor qui est utilisé depuis des années dans la mucoviscidose. Nous avons vu expérimentalement, en 2018, qu’il était capable de corriger le défaut dans les cellules cardiaques de nos patients atteints de Lqt2. véritable essai clinique, le premier du genre au monde, nous sommes arrivés par hasard, mais en suivant une stratégie de recherche précise, et cela s’avère toujours payant. »
L’étude « représente le point culminant d’un parcours de recherche commencé il y a 15 ans à Pavie, dans le cadre d’une collaboration scientifique avec Singapour – rappelle Gnecchi, professeur agrégé de cardiologie à l’Université de Pavie et directeur de la structure de cardiologie translationnelle de la Policlinico San Matteo – En utilisant des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites de patients, nous avions identifié le lumacaftor comme une stratégie thérapeutique possible, en étudiant en détail son mécanisme d’action. Il a ensuite fallu plusieurs années pour perfectionner les aspects nécessaires pour rendre la transition vers les patients possible et sûre ». Et cela s’est produit « dans l’étude Mast2, la même recherche grâce à laquelle nous avons eu l’occasion de vérifier que les effets observés dans les cardiomyocytes dérivés des cellules des patients étaient concordants avec ceux réellement constatés chez les mêmes patients pendant la prise du médicament. Nous sommes particulièrement fiers de ce chemin de recherche translationnelle, qui nous a permis de transformer les résultats obtenus en laboratoire dans une perspective thérapeutique pour des patients sélectionnés ». Un aspect « d’une grande importance éthique – conclut Schwartz – est que les patients, tous déjà protégés par les thérapies actuelles et conscients de ne tirer aucun bénéfice personnel de l’étude, ont accepté de passer 8 à 9 jours à l’hôpital malgré leurs engagements professionnels pour contribuer au progrès de la recherche « pour d’autres patients », démontrant ainsi la qualité que nous avons créée dans notre relation médecin-patient ».
L’étude Mast2 a été entièrement financée par l’agence italienne du médicament Aifa grâce à une subvention. La recherche a impliqué l’Institut auxologique italien Irccs, l’Université de Milan-Bicocca, la Fondation Irccs Policlinico San Matteo et l’Université de Pavie.
