L'Agence italienne des médicaments (AIFA) a approuvé le remboursement d'un nouveau traitement ciblé, le pirtobrutinib, chez les patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire, préalablement traités par un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (Btk). Le pirtobrutinib – rapporte une note – se caractérise par un mécanisme d'action innovant et est en fait le premier et le seul inhibiteur réversible (non covalent) de Btk approuvé chez ces patients. Dans l'étude d'enregistrement Bruin, la nouvelle molécule a montré une réponse globale dans 56,7% des cas. La durée médiane de réponse était de 17,6 mois. Les progrès réalisés dans le traitement de la maladie ont été présentés aujourd'hui à Rome lors d'une conférence de presse.
« Le lymphome à cellules du manteau est une tumeur sanguine qui prend naissance dans les ganglions lymphatiques, se propage dans tout le corps et dérive des lymphocytes B – explique Marco Ladetto, président de la FIL (Fondation italienne du lymphome), directeur d'hématologie de l'hôpital universitaire Santi Antonio e Biagio et Cesare Arrigo d'Alexandrie et professeur associé au Département de Médecine Translationnelle de l'Université du Piémont Oriental – Il représente 6% des lymphomes non hodgkiniens et on estime qu'en Italie, chaque année, environ 860 nouveaux cas sont touchés. Dans certains cas, à partir de 65 ans, les lymphomes du manteau se développent à la suite d'une mutation génétique qui survient dans les lymphocytes B pour des raisons encore inconnues, la translocation t provoque une production excessive de la protéine cycline D1, provoquant la multiplication incontrôlée de B. lymphocytes qui s'accumulent dans diverses zones du corps ».
La maladie « peut donc se présenter sous différentes formes – souligne Ladetto – par exemple avec l'hypertrophie d'un ganglion lymphatique au niveau du cou, des aisselles ou de l'aine, ou elle peut être localisée au niveau gastro-intestinal. s'apparente à la gastrite et à la colite, avec des nausées, des douleurs abdominales et de la diarrhée. La troisième forme de présentation est caractérisée par des altérations de la formule sanguine telles qu'une lymphocytose, une anémie ou une thrombocytopénie ». Les patients se plaignent également souvent de symptômes non spécifiques tels que fièvre, transpiration excessive surtout la nuit, perte de poids et d'appétit, démangeaisons, fatigue et malaise général.
« Le diagnostic est établi par un examen histologique, pour lequel une biopsie est nécessaire, c'est-à-dire l'ablation d'un ganglion lymphatique en cas de présentation ganglionnaire, une biopsie de l'estomac ou de l'intestin si la présentation est au niveau gastro-intestinal – continue Ladetto – Après le diagnostic, il est nécessaire de procéder à un bilan d'extension avec des tests d'imagerie tels que la tomodensitométrie, la TEP et l'imagerie par résonance magnétique, l'évaluation gastro-entérologique et médullaire, qui permettent d'établir l'étendue de la maladie, d'attribuer un stade pronostique et de définir ainsi une thérapie adéquate. programme, basé à la fois sur l'étendue de la maladie et sur les caractéristiques du patient ».
« Le traitement de première intention consiste en l'immunchimiothérapie – explique Maurizio Martelli, professeur titulaire d'hématologie à l'hôpital universitaire Policlinico Umberto I de Rome, Université La Sapienza – Chez les patients de moins de 65 ans et en bon état général, on utilise une thérapie intensive. programmes, pour obtenir une rémission complète de la maladie et accéder à une greffe de cellules souches autologues. Malheureusement, le lymphome à cellules du manteau est généralement très agressif et a tendance à récidiver, c'est-à-dire à rechuter après une rechute du traitement de deuxième intention, dans certains cas, une thérapie cellulaire avec Car. -T peut être utilisé. La nouvelle thérapie ciblée, le pirtobrutinib, répond à des besoins cliniques jusqu'à présent non satisfaits, car elle peut être utilisée après un précédent inhibiteur de Btk, quelle que soit la ligne thérapeutique ».
En novembre 2023, l'organisme de réglementation européen (EMA) – rappelle la note – a approuvé le pirtobrutinib sur la base des résultats de l'étude Bruin. « 164 patients atteints de lymphome du manteau ont été impliqués, traités avec une médiane de 3 lignes de thérapie antérieures – détaille Martelli – Les résultats obtenus, soit 56,7% de réponse globale, sont vraiment significatifs car il s'agit de patients fortement prétraités. De plus, l'excellent Il faut souligner la tolérance de la nouvelle molécule, ce qui se traduit par la possibilité de maintenir ou de retrouver une bonne qualité de vie, un paramètre qui doit toujours être pris en compte, notamment en présence de patients âgés et fragiles ».
« Les inhibiteurs de Btk actuellement utilisés se caractérisent par le fait qu'ils inhibent la Btk par une liaison covalente, et donc irréversible, avec un acide aminé spécifique, également présent dans de nombreuses autres protéines – remarque Giorgio Minotti, professeur titulaire de pharmacologie à l'Institut Campus Universitaire et Fondation Hôpital Universitaire Bio-Médico de Rome – Le Pirtobrutinib peut être défini comme un inhibiteur de Btk de nouvelle génération et représente une innovation importante au sein de cette classe de médicaments, sa particularité est en fait représentée par sa capacité à se lier à Btk de manière non- de manière plus covalente et avec un acide aminé donné, mais plutôt par le biais d'interactions réversibles et avec divers autres acides aminés. Cela permet au pirtobrutinib d'occuper le Btk et de l'inhiber de manière très efficace et sélective, avec des améliorations importantes en termes d'efficacité et de tolérabilité. De plus, bien que les méthodes de liaison et d'inhibition soient, comme mentionné, réversibles, les niveaux atteints par le pirtobrutinib dans le sang sont suffisamment élevés pour permettre à ce médicament d'occuper et d'inhiber Btk de manière persistante, de manière à garantir un effet thérapeutique de longue durée. « .
« Nous savons également – poursuit Minotti – que Btk peut développer au fil du temps des mutations dans l'acide aminé auquel se lient les inhibiteurs covalents, qui perdent donc leur efficacité. Précisément parce qu'il n'a pas besoin de se lier à cet acide aminé, le pirtobrutinib s'est avéré efficace. même chez les patients qui, suite à la mutation, ne répondent plus aux inhibiteurs covalents de Btk. Nous sommes donc confrontés à une nouvelle frontière thérapeutique, caractérisée par d'importantes améliorations pharmacologiques et cliniques ».
« Notre entreprise est engagée dans la recherche et le développement depuis 150 ans – conclut Elias Khalil, président et PDG de Lilly Italy Hub – Notre priorité est de répondre aux besoins encore non satisfaits des patients, en leur offrant des opportunités de traitement qui ont un impact significatif sur la vie. des patients. Le développement d'un médicament comme le pirtobrutinib va précisément dans cette direction. Nous sommes très satisfaits de la décision de l'Aifa d'approuver son remboursement. Notre objectif est de contribuer à améliorer le parcours thérapeutique des patients souffrant d'hémopathies malignes. continuer à collaborer avec les cliniciens et les associations de patients ».
