29 septembre 2025 | 15.02
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Une protéine pour identifier les personnes atteintes d'un cancer du côlon qui répondra à la chimiothérapie, évitant ainsi les effets secondaires inutiles pour les patients qui ne peuvent pas en bénéficier. Pour découvrir un groupe de travail coordonné par Livio Trusolino et Andrea Bertotti, responsable du Laboratoire d'oncologie translationnel de l'IRCCS de Canoliolo et des enseignants d'histologie au département d'oncologie de l'Université de Turin. Les travaux ont été publiés dans le magazine Cancer Discovery: les scientifiques ont identifié une protéine – RAD51 – qui, si elle est exprimée à des niveaux élevés, prédit une résistance à la chimiothérapie standard. La découverte a une double valeur: elle vous permet de reconnaître les patients à l'avance qui ne répondra guère au traitement et ouvre la voie à des stratégies thérapeutiques alternatives.
En fait, la chimio est le traitement standard pour la plupart des patients avec des cancers du côlon métastatique non opérables, mais seulement environ la moitié répond. Pour comprendre les raisons de cette résistance, les chercheurs de l'Institut Canolio-IRCCS ont utilisé des organoïdes tumoraux (les mini-organes), des répliques miniatures tridimensionnelles obtenues à partir d'échantillons de patients.
« Nous nous sommes concentrés sur Folphy, un traitement de chimiothérapie que presque tous les patients reçoivent pendant le voyage clinique », explique Marco Avolio, assistant post-dicté qui a effectué les essais sur les organoïdes. « La première observation a été que les organoïdes sensibles ont subi de forts dommages à l'ADN après exposition au folphy, tandis que dans les résistants, l'ADN semblait sensiblement intact: un indice qui suggère que la résistance était liée à une haute capacité à réparer les lésions à la structure de l'ADN causée par la chimiothérapie ».
Après une analyse systématique des protéines impliquées dans les mécanismes de réparation, le tournant est venu avec RAD51. « Il était clairement plus exprimé dans les organoïdes résistants », explique Simonetta Leto, chercheuse principale. « En l'insérant artificiellement dans des modèles sensibles, ils sont devenus résistants. Nous avions trouvé un marqueur de résistance fonctionnelle. » L'étape suivante consistait à vérifier sa valeur clinique. Avec l'étude multicentrique IRIS, qui impliquait environ 80 patients italiens et espagnols, les chercheurs ont montré que des niveaux élevés de RAD51 s'associe systématiquement au manque de réponse au FOLFIRI non seulement dans les modèles expérimentaux, mais aussi chez les patients. « Le marqueur est facilement mesurable sur les échantillons de diagnostic de routine », souligne Bertotti, « peut aider à sélectionner les patients candidates pour des thérapies autres que la chimiothérapie standard tôt ».
Mais ça ne s'arrête pas là. Si RAD51 rend les tumeurs résistantes, son inhibition pourrait les restaurer avec le folphy. « Nous avons testé plusieurs approches », explique Trusolino. « Le bloc direct de RAD51 n'est pas cliniquement praticable, mais une alternative s'est avérée très prometteuse: inhibant ATM, une protéine qui contrôle la fonction de RAD51 en amont. Dans nos modèles, l'association d'un inhibiteur de l'ATM avec Folfiri a restauré une efficacité thérapeutique importante. Et la bonne nouvelle est la communauté, la communauté est déjà dans une expédition clinique. Nous commençons à réchauffer les moteurs avec nos collaborateurs cliniques en oncologie pour contacter les sociétés pharmaceutiques qui produisent des inhibiteurs ATM et les impliquent dans la conception d'une étude ad hoc « .
