On les appelle tumeurs « froides » : ce sont des tumeurs pauvres en signaux capables d’activer les défenses de l’organisme, pratiquement « invisibles » pour le système immunitaire. Une caractéristique partagée par certaines tumeurs solides, dont la majorité des cancers colorectaux, pancréatiques et du sein, qui ne répondent pas à l’immunothérapie grâce à ce « pouvoir d’invisibilité ». Un cadeau qu’ils pourraient désormais perdre. Une équipe de chercheurs italiens, en collaboration avec des collègues internationaux, a en effet découvert une nouvelle stratégie qui semble pouvoir surmonter le défi de rendre visible l’invisible : les experts ont réussi à « activer » de petits « signaux moléculaires » dans les cellules tumorales que le système immunitaire peut plus facilement reconnaître pour lancer son attaque.
L’immunothérapie, soulignent les scientifiques, représente l’une des révolutions les plus importantes de l’oncologie moderne car, au lieu de cibler directement la tumeur, elle aide le système immunitaire à la reconnaître et à la combattre, avec des réponses qui peuvent conduire à son éradication même à un stade avancé, comme cela se produit chez certains patients atteints de mélanome et dans certaines formes de cancer du poumon. Cependant, d’autres tumeurs solides, c’est-à-dire précisément les tumeurs froides d’un point de vue immunologique (et invisibles), ne répondent pas actuellement aux médicaments d’immunothérapie. Et pour la majorité des patients atteints de ces types de cancer, l’immunothérapie ne constitue donc pas encore une ressource. « Dans le cancer colorectal, seule une petite part des cas métastatiques, environ 5%, présente les caractéristiques moléculaires qui permettent aujourd’hui de prédire une bonne réponse à l’immunothérapie; dans le cancer du pancréas, ce pourcentage tombe à environ 1-3%, tandis que dans le cancer du sein, le bénéfice est pour l’instant limité surtout à certains sous-groupes, y compris certaines formes de tumeurs triples négatives », explique Alberto Bardelli, directeur scientifique de l’Ifom (Institut d’oncologie moléculaire de la Fondation Airc) et professeur titulaire de l’Université de Turin.
Les résultats de l’étude ont été publiés dans « Cancer Discovery », édité par des chercheurs de l’Ifom, de l’Université de Turin et de l’Université d’État de Milan. Les données obtenues, expliquent les experts, ont montré comment une molécule expérimentale peut activer des signaux sur la tumeur, la transformer en cible du système immunitaire et étendre le bénéfice de l’immunothérapie à des tumeurs qui en sont actuellement exclues.
Les chercheurs se sont concentrés en particulier sur l’un des systèmes qui conserve fidèlement les informations contenues dans l’ADN, ce qu’on appelle la « réparation des mésappariements », un mécanisme cellulaire qui corrige les erreurs qui s’accumulent lorsque l’ADN est copié lors de la réplication cellulaire. De manière apparemment contre-intuitive, les scientifiques n’ont pas essayé de préserver sa fonction, mais ont trouvé un moyen de bloquer temporairement son activité. « Les résultats démontrent qu’il est possible d’utiliser une molécule pour transformer une tumeur initialement invisible pour le système immunitaire en une tumeur reconnaissable et donc traitable par immunothérapie. C’est un changement de paradigme : on n’affecte pas seulement la croissance de la tumeur, mais on réécrit son dialogue avec l’organisme », commente Bardelli. Jusqu’à présent, on savait que les tumeurs présentant des défauts naturels dans ce système accumulent de nombreuses mutations et sont plus facilement reconnues par le système immunitaire. Cependant, on ne savait pas qu’il était possible de reproduire pharmacologiquement cet état, induisant artificiellement la même vulnérabilité. Les données ont montré que cela est possible grâce au NP1867, une petite molécule expérimentale capable de bloquer sélectivement PMS2, l’une des protéines clés du système de réparation des mésappariements.
Les chercheurs ont mené des expériences avec des cellules tumorales cultivées et des animaux de laboratoire atteints de certains types de cancer, en effectuant des analyses génomiques longitudinales pour suivre l’évolution des cellules après un traitement prolongé avec l’inhibiteur du mécanisme de réparation de l’ADN. Après traitement, les cellules tumorales ont acquis les caractéristiques typiques des tumeurs naturellement sensibles à l’immunothérapie : une charge mutationnelle élevée, c’est-à-dire un grand nombre d’altérations génétiques, la présence de nouveaux antigènes et une plus grande immunogénicité. Les nouvelles mutations générées par le traitement agissent comme des signaux, produisant des protéines anormales que le système immunitaire peut reconnaître plus facilement et rendant visible une tumeur qui échappait auparavant aux défenses de l’organisme. L’originalité de l’approche réside dans le fait qu’elle vise à guider l’évolution de la tumeur vers un état vulnérable à l’immunothérapie, explique une note. Un changement de perspective : « En 2017, nous avons publié dans ‘Nature’ la démonstration que les tumeurs présentant des défauts naturels de réparation des mismatch répondent d’une manière extraordinaire à l’immunothérapie – rappelle Giovanni Germano, professeur associé d’histologie et d’embryologie humaine au Département de biotechnologie médicale et de médecine translationnelle de l’Université de Milan et co-auteur de l’article – Cette découverte posait une question précise : pouvons-nous induire artificiellement cet état dans des tumeurs qui en sont aujourd’hui dépourvues ? implications concrètes pour le traitement de tumeurs encore résistantes aujourd’hui ». La société anglaise NeoPhore et d’autres partenaires internationaux ont également collaboré à l’étude, soutenue par la Fondation Airc pour la recherche sur le cancer et le Conseil européen de la recherche (ERC).
« Il était crucial d’observer qu’après une exposition prolongée au composé, les cellules tumorales accumulaient progressivement les mêmes signatures mutationnelles et la même instabilité microsatellitaire typiques des tumeurs présentant un déficit de « réparation des mésappariements ». Lorsque ces tumeurs sont ensuite devenues sensibles à l’immunothérapie, nous avons compris que l’approche ne consistait pas seulement à modifier l’ADN, mais à reprogrammer en réalité la relation entre la tumeur et le système immunitaire », explique Eleonora Piumatti, chercheuse à l’Ifom et première auteure de l’article.
Le véritable moment « d’eurêka », rappellent les experts, est survenu lorsque les tumeurs dérivées de cellules prétraitées avec NP1867 ont montré un retard de croissance et, dans certains cas, une régression complète après immunothérapie avec anti-Pd-1, tandis que celles non prétraitées sont restées complètement résistantes. Les analyses moléculaires ont mis en évidence une augmentation des lymphocytes infiltrants et une plus grande activation des gènes impliqués dans la présentation des antigènes, signaux qui rendent la tumeur visible aux défenses immunitaires.
Quelles perspectives l’étude ouvre-t-elle ? Les auteurs espèrent pouvoir rendre sensibles à l’immunothérapie des tumeurs actuellement réfractaires, notamment colorectales et pancréatiques, ainsi que d’autres tumeurs immunologiquement froides. La prochaine étape consistera à développer des molécules aux propriétés pharmacologiques adaptées à une administration prolongée dans des modèles plus complexes et à démarrer des études précliniques au plus près des patients, afin de définir des délais, des doses et des combinaisons thérapeutiques optimales pour la sécurité et l’efficacité. « C’est une aventure – dit Germano – née d’un pari scientifique : qu’il était possible d’induire artificiellement la même vulnérabilité immunologique de tumeurs avec un défaut naturel de réparation des mésappariements, ce qui conduit à des réponses exceptionnelles à l’immunothérapie. Aujourd’hui, nous avons la démonstration que ce pari était fondé, même si le chemin vers les patients nécessitera une validation plus approfondie ». L’objectif, conclut Bardelli, est « d’élargir le potentiel de l’immunothérapie précisément dans les « grandes tueuses » de l’oncologie moderne, comme les tumeurs colorectales, pancréatiques et mammaires, qui restent encore largement invisibles pour le système immunitaire. La perspective est d’arriver à des médicaments capables de créer, de manière contrôlée, une vulnérabilité immunologique là où il n’y en a pas aujourd’hui. Le prochain objectif est de développer une molécule qui sera utilisée dans des essais cliniques, de manière à augmenter le nombre de patients potentiellement éligibles à l’immunothérapie ».
