Pourquoi deux patients atteints de la même tumeur, traités avec la même thérapie, peuvent-ils avoir des résultats différents ? C’est la question qui guide depuis des années la recherche sur le mélanome métastatique, où l’immunothérapie a modifié les perspectives de traitement, mais malheureusement elle ne fonctionne pas pour tout le monde. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Nibit Foundation, publiée dans la revue « Science Advances », offre désormais une réponse concrète : elle a identifié le mécanisme biologique par lequel certaines cellules tumorales échappent au système immunitaire et une protéine qui pourrait devenir la cible idéale pour les arrêter.
« L’immunothérapie a profondément modifié le traitement du mélanome métastatique, mais tous les patients n’obtiennent pas un bénéfice durable. Comprendre comment naît et se maintient la résistance au traitement est essentiel pour développer de nouvelles combinaisons thérapeutiques capables d’augmenter le nombre de personnes pouvant bénéficier de ces traitements », explique Michele Maio, professeur titulaire d’oncologie médicale à l’Université de Sienne, directeur du Centre d’immuno-oncologie de l’hôpital universitaire de Sienne et président de la Fondation Nibit. Le point de départ a été l’étude clinique Nibit-M4, développée par la Fondation Nibit, coordonnée par Anna Maria Di Giacomo, professeur d’oncologie médicale à l’Université de Sienne, et également soutenue par la Fondation Airc.
Mécanismes de résistance à l’immunothérapie
L’essai a testé l’association séquentielle d’un médicament épigénétique (guadécitabine) et d’une immunothérapie (ipilimumab) sur 19 patients : l’objectif était d’abord de « réveiller » la tumeur en la rendant reconnaissable puis de l’attaquer avec les défenses immunitaires activées du patient. Les résultats à long terme étaient encourageants, mais il restait à comprendre pourquoi la stratégie n’avait fonctionné que sur certains d’entre eux.
Pour le savoir, les chercheurs ont analysé, en collaboration avec le Centre du Professeur Michele Ceccarelli, professeur de biologie computationnelle à l’Université de Miami en Floride, les biopsies des patients avant et pendant le traitement au niveau unicellulaire : chez les patients qui n’ont pas répondu à la thérapie, les cellules du mélanome ont changé d’identité, régressant vers un état immature et très plastique pour survivre à l’attaque immunitaire ; ces cellules résistantes étaient regroupées en zones compactes au centre de la masse tumorale, et cette structure géométrique stabilisait leur comportement, les protégeant les unes des autres ; l’analyse combinée des profils génétiques et épigénétiques a identifié la protéine NFATC2 comme le « directeur » qui maintient les cellules de mélanome bloquées dans cet état immature et réfractaire au traitement.
La protéine NFATC2 et le rôle des cellules immatures
Le médicament épigénétique réactive des parties normalement silencieuses de l’ADN, générant un signal d’alarme qui rappelle le système immunitaire. Or, la protéine NFATC2 orchestre un état cellulaire particulièrement résistant. Les résultats ont également été confirmés sur un échantillon beaucoup plus large de plus de 400 patients, issus de huit études indépendantes : ceux qui ont montré la présence de ces cellules immatures après traitement avaient un pronostic plus sombre. « Cette recherche nous permet de faire un pas en avant important », conclut Maio. « On ne se contente plus d’observer si une thérapie fonctionne, mais on comprend comment elle modifie la tumeur et pourquoi certaines cellules résistent. L’objectif futur est de développer des stratégies capables à la fois d’activer le système immunitaire et d’empêcher le mélanome de s’adapter et de se cacher. C’est dans ce sens que nous travaillons déjà avec la nouvelle étude clinique Nibit-Ml1. »
