Stimuler les défenses immunitaires pour améliorer la réponse au traitement chez les patients souffrant de dépression et de trouble bipolaire. C’est la stratégie suggérée par une étude italienne financée par l’UE, publiée dans « Brain Behaviour and Immunity ». L’ouvrage est signé par Francesco Benedetti, chef de l’unité de recherche en psychiatrie et psychobiologie clinique de l’hôpital Irccs San Raffaele de Milan-Turro et professeur de psychiatrie à l’Université Vita-Salute San Raffaele, et par Sara Poletti, chercheuse à San Raffaele. -Unité de Psychiatrie et Psychobiologie Turro. Les auteurs démontrent « pour la première fois l’innocuité et l’efficacité de l’administration d’interleukine-2 à faible dose chez des patients déprimés atteints de trouble dépressif majeur (TDM) et de trouble bipolaire (Bd). »
Malgré les énormes progrès de la psychopharmacologie antidépressive basée sur des médicaments qui agissent directement sur la fonction des neurotransmetteurs – expliquent-ils de San Raffaele – un tiers des patients atteints de TDM n’obtiennent pas une rémission symptomatique complète et chez les patients avec un traitement initial inefficace, de nombreuses rechutes sont observées, ouvrant la voie chemin vers une dépression résistante aux traitements. Les résultats sont encore pires dans le cas du Bd, associé à des taux de réussite extrêmement faibles des médicaments antidépresseurs. Des études antérieures ont déjà montré que l’activation inflammatoire systémique précède et est associée à l’apparition d’épisodes dépressifs lors de TDM ou de Bd. La littérature indique également que 30 à 50 % des personnes souffrant de troubles de l’humeur présentent un état inflammatoire cliniquement identifiable. La dépression, notamment lorsqu’elle résiste aux thérapies traditionnelles, s’accompagne d’un état inflammatoire qui affecte l’ensemble de l’organisme. Les patients déprimés sont plus vulnérables aux maladies inflammatoires et auto-immunes et, à leur tour, ces pathologies déclenchent la dépression même chez ceux qui n’en ont jamais souffert : la dépression qui a touché les vétérans du Covid en est un exemple.
Les preuves les plus récentes suggèrent que cette activation pro-inflammatoire est une conséquence d’un déséquilibre immunitaire plus général, avec des signes de sénescence des cellules lymphocytaires et leur activation inflammatoire et auto-immune excessive. D’où l’hypothèse de stimuler les composants régulateurs du système immunitaire, non pas en bloquant ses fonctions – comme cela a été tenté par le passé avec les anti-inflammatoires et les anticorps monoclonaux – mais en orientant son activité vers un meilleur équilibre homéostatique. Les experts de San Raffaele se sont donc concentrés sur l’interleukine-2 (Il-2), une molécule normalement présente dans l’organisme avec des fonctions d’immunomodulation, capable d’influencer l’activité des lymphocytes T en stimulant la production de nouvelles cellules et leurs fonctions régulatrices sur l’immunité et l’inflammation. . Ce facteur de croissance des lymphocytes T a montré une efficacité anti-inflammatoire dans d’autres maladies auto-immunes et est déjà utilisé sur le marché, bien que dans des formulations différentes de celles des microdoses utilisées dans cette étude.
Les chercheurs ont évalué la sécurité, l’efficacité et les réponses biologiques d’Il-2 à faible dose chez des patients déprimés atteints de Mdd ou de Bd. 36 patients du service des troubles de l’humeur de San Raffaele-Turro ont été recrutés, répartis au hasard – dans un rapport de 2 pour 1 – recevoir soit de l’interleukine-2 (12 patients Mdd et 12 Bd), soit un placebo (6 Mdd et 6 Bd). Les auteurs ont ainsi défini un traitement de renforcement des antidépresseurs avec de faibles doses d’Il-2, associé aux thérapies antidépressives traditionnelles que prenaient les patients.
Les changements dans les fréquences cellulaires induits par l’interleukine – rapporte San Raffaele dans une note – ont été rapidement obtenus au cours des 5 premiers jours de traitement et prédisaient l’amélioration ultérieure de la gravité de la dépression, sans effets secondaires significatifs. Proportionnellement à la stimulation des lymphocytes T, les participants à l’étude ont montré une amélioration de la réponse antidépressive, même lorsqu’ils souffraient de formes de dépression résistantes aux traitements traditionnels.
Les travaux ont donc confirmé que « les mécanismes immuno-inflammatoires représentent des cibles prometteuses pour la pharmacologie des antidépresseurs, et que la correction des déséquilibres entre les composantes inflammatoires et régulatrices de notre système immunitaire pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique contre la dépression résistante ».
« Il s’agit – déclare Poletti – de la première étude randomisée et contrôlée qui soutient l’hypothèse selon laquelle le traitement destiné à renforcer le système immunitaire, et en particulier les lymphocytes T, peut être un moyen efficace pour corriger les anomalies immuno-inflammatoires associées aux troubles de l’humeur et, à en même temps, améliore la réponse antidépressive ».
« Nous pensons que nos études peuvent déjà changer la pratique clinique », déclare Benedetti : « Avec cette recherche, nous avons en effet mis en évidence les effets thérapeutiques de l’interleukine-2 à faible dose sans détecter d’effets secondaires. Nous espérons que ces preuves ouvriront désormais la voie pour une nouvelle façon d’intervenir dans la dépression résistante au traitement ». L’espoir est « d’attirer l’attention » sur cette nouvelle approche, « pour faire face au processus attendu pour obtenir l’indication pour l’usage clinique de cette substance pour la dépression ».
L’étape suivante? « Nous commençons déjà à évaluer les effets d’un autre antidépresseur immunomodulateur, la minocycline – continue Benedetti – dont nous étudions les effets sur le cerveau avec des techniques innovantes de TEP et de résonance magnétique ; nous étudions également comment les antécédents d’exposition à des maladies infectieuses et les expériences indésirables peuvent avoir a contribué à créer cette condition de dysfonctionnement immunitaire que nous avons vérifiée chez les participants à nos études. La recherche se poursuit et nous pensons qu’à l’avenir – prédit le spécialiste – nous pourrons identifier dès le début de la maladie les personnes qui, au lieu de devoir endurer une dépression pendant de nombreux mois sans bénéficier des traitements disponibles, ils peuvent être traités – et guéris – immédiatement en agissant sur le système immunitaire ».
