L’inhibiteur oral de Pcsk9, l’enlicitide décanoate, a réduit de manière significative le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) à 8 semaines par rapport aux thérapies orales non statines recommandées dans les lignes directrices, en plus du traitement de fond par statines. Ce sont les résultats publiés par MSD, connu sous le nom de Merck&Co aux États-Unis et au Canada, relatifs à l’étude pivot de phase 3 Coralreef AddOn, conçue pour évaluer l’efficacité et la sécurité de l’enlicitide décanoate par rapport à d’autres thérapies orales non statines (acide bempédoïque, ézétimibe ou association d’acide bempédoïque et d’ézétimibe), en plus du traitement de base par statine, chez des adultes souffrant d’hypercholestérolémie ayant des antécédents de risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD). Il s’agit de la troisième étude positive de phase 3 sur l’enlicitide décanoate, un inhibiteur oral expérimental de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (Pcsk9), administré une fois par jour. Dans l’étude, l’enlicitide a entraîné des réductions statistiquement significatives et cliniquement pertinentes du Lld-C par rapport à l’acide bempédoïque, à l’ézétimibe ou à leur association après 8 semaines de traitement (au jour 56). La réduction observée des taux de LDL-C a entraîné une meilleure atteinte des objectifs de LDL-C avec l’enlicitide par rapport aux comparateurs (critère d’évaluation secondaire). Ces données « de dernière minute » ont été présentées lors de la session scientifique annuelle et de l’exposition de l’American College of Cardiology (Acc 26) (Résumé n° 336-07) et publiées simultanément dans le Journal of the American College of Cardiology (JACC).
En détail – poursuit la note – à 8 semaines, l’enlicitide a réduit les taux de LDL-C de 64,6 % par rapport à la ligne de base lorsqu’il est ajouté à un traitement de base par statines et de 56,7 % par rapport à l’acide bempédoïque, de 36 % par rapport à l’ézétimibe et de 28,1 % par rapport à l’association acide bempédoïque et ézétimibe. Le profil de sécurité global était conforme à celui observé dans les essais cliniques de phase 3 sur les lipides Coralreef et Coralreef HeFH. Des niveaux élevés d’observance à la fois de l’intervention de l’étude (98 %) et des instructions posologiques (≥96 %) ont été observés dans tous les groupes de traitement.
« Dans le cadre de l’engagement de MSD à contribuer à lutter contre l’épidémie cardiovasculaire silencieuse, l’enlicitide est conçu pour offrir une réduction du cholestérol LDL comparable aux inhibiteurs injectables de Pcsk9 actuellement approuvés, avec un profil de sécurité similaire à celui du placebo, et a le potentiel de devenir le premier inhibiteur oral de Pcsk9 », a déclaré Joerg Koglin, vice-président principal et chef de la médecine générale et spécialisée, développement clinique mondial, des laboratoires de recherche MSD. « La cohérence des résultats de l’étude Coralreef AddOn, ainsi que des données des études Coralreef Lipids et Coralreef HeFH, permet de consolider le profil d’efficacité et de sécurité de l’enlicitide sous une forme simple : un comprimé facile à prendre. »
Les résultats de l’essai Coralreef AddOn « montrent clairement que l’enlicitide permet une réduction significativement plus élevée du LDL-C par rapport aux options orales actuellement disponibles chez les patients traités par statines », souligne Alberico L. Catapano, l’un des principaux auteurs de l’étude, président de la Fondation Sisa et directeur du Centre d’études sur l’athérosclérose de l’Irccs Multimedica et de l’Université de Milan, qui a présenté les résultats à l’American College of Cardiology. « Le décanoate d’Enlicitide – précise-t-il – est un peptide macrocyclique conçu pour inhiber PCSK9, une protéine clé impliquée dans la dégradation du récepteur LDL. L’Enlicitide lie PCSK9 et empêche sa liaison au récepteur LDL, avec pour conséquence une augmentation de la clairance des LDL et une réduction conséquente du LDL-C. une preuve qui peut réellement changer la pratique clinique quotidienne, avec l’avantage d’une thérapie orale quotidienne pouvant être co-administrée avec une statine ».
« L’épidémie cardiovasculaire silencieuse nécessite de toute urgence des innovations soutenues par des preuves scientifiques solides et le résultat d’un engagement constant sur le long terme – souligne Nicoletta Luppi, présidente et directrice générale de MSD Italia – Les résultats positifs de l’étude de phase 3 Coralreef AddOn renforcent le profil clinique de l’enlicitide, consolidant ce qui a été observé dans les études précédentes et ouvrant la voie à une solution orale potentiellement plus efficace pour les patients qui n’atteignent pas les objectifs thérapeutiques malgré un traitement par statines. Les maladies cardiovasculaires – poursuit-elle – continuent de représenter l’un des principaux défis. de santé publique au niveau mondial, avec un impact direct sur la longévité et la qualité de vie des personnes. Promouvoir la prévention et intervenir précocement sur les facteurs de risque est essentiel pour permettre aux patients de vivre plus longtemps et en bonne santé.
Enlicitide a également démontré des réductions statistiquement significatives à 8 semaines sur tous les principaux critères d’évaluation secondaires : il a réduit l’apolipoprotéine B (ApoB) de 54,6 % par rapport à la valeur initiale, contre une réduction de 5,4 % avec l’acide bempédoïque, de 20,2 % avec l’ézétimibe et de 27,7 % avec l’association acide bempédoïque et ézétimibe. En outre – rapporte la note – le traitement a entraîné une réduction significative du cholestérol non HDL de 58 % par rapport à la valeur initiale, contre une réduction de 5,2 % avec l’acide bempédoïque, de 25,1 % avec l’ézétimibe et de 31,8 % avec l’association acide bempédoïque et ézétimibe.
« Dans la pratique clinique quotidienne, de nombreux patients à risque cardiovasculaire élevé et très élevé n’atteignent pas l’objectif de cholestérol LDL-C, malgré les thérapies hypolipémiantes actuellement disponibles – rappelle Giuseppe Patti, président élu de la Sic – Société italienne de cardiologie, Université du Piémont oriental et directeur de cardiologie, Ospedale Maggiore della Carità de Novara – Les données de l’étude Coralreef AddOn montrent que l’enlicitide, le premier inhibiteur oral de Pcsk9, réduit en moyenne de Des taux de LDL-C de 64,6 % après 56 jours de traitement, conformément aux résultats précédents des études de phase 3. Dans ce contexte, le principe « attaquer tôt, frapper fort » devient central pour intervenir rapidement avec un traitement oral chez les patients qui ne répondent pas aux objectifs des autres traitements hypolipémiants oraux, dans lesquels une intensification thérapeutique efficace et soutenue est essentielle pour réduire le risque cardiovasculaire résiduel. »
L’étude a également évalué la réduction des paramètres lipidiques et l’atteinte des objectifs sur différents paramètres (multiplicité contrôlée). L’enlicitide a entraîné une réduction de 26,2 % des lipoprotéines(a) par rapport à la valeur initiale, contre une augmentation de 8,1 % avec l’acide bempédoïque, aucun changement avec l’ézétimibe et une augmentation de 10,4 % avec l’association d’acide bempédoïque et d’ézétimibe. L’étude a également montré que 78,2 % des patients traités par enlicitide ont atteint l’objectif prédéfini d’une réduction d’au moins 50 % du LDL-C et d’un LDL-C < 55 mg/dL (1,42 mmol/L), contre 2 % avec l'acide bempédoïque, 8 % avec l'ézétimibe et 20 % avec l'association acide bempédoïque et ézétimibe. Le profil d'innocuité de l'enlicitide était conforme à celui observé dans les études de phase 3 sur les lipides de Coralreef et sur HeFH, sans différence cliniquement significative dans l'incidence des événements indésirables. De plus, aucun événement indésirable grave ni interruption de traitement en raison d’événements indésirables ou d’événements indésirables graves liés au médicament n’ont été observés.
« Enlicitide a démontré des réductions significativement plus importantes du cholestérol LDL par rapport aux thérapies orales disponibles – remarque Claudio Bilato, directeur de cardiologie – hôpitaux de la région de Vicence Ouest et vice-président d’Anmco, Association nationale des cardiologues hospitaliers – Pour les patients ayant des antécédents d’ASCVD ou à haut risque de développer un événement majeur d’ASCVD, cela signifie pouvoir envisager dans le futur une option thérapeutique supplémentaire, capable de combler le fossé thérapeutique que nous observons souvent malgré l’utilisation optimale de statines, un résultat qui nous rapproche toujours plus d’un nouveau standard en matière de prévention cardiovasculaire et qui a tout le potentiel pour contribuer à la naissance d’un nouveau paradigme dans la prise en charge des patients à risque élevé et très élevé, tant avant un événement qu’à la sortie d’un syndrome coronarien aigu ». En décembre 2025, la Food and Drug Administration (FDA) a décerné à Enlicitide le bon de priorité nationale du commissaire. MSD – conclut la note – étudie avec intérêt la possibilité de rendre disponible l’enlicitide, qui a le potentiel de devenir le premier inhibiteur oral de Pcsk9 approuvé pour le traitement de l’hypercholestérolémie dans les plus brefs délais.
