Les « nouvelles mutations » à l'origine de nombreuses maladies génétiques sont principalement transmises par le père. Le risque augmente avec l'âge puisque les cellules qui donnent naissance aux spermatozoïdes (spermatogonies) et qui contiennent ces mutations se répliquent tout au long de la vie, augmentant ainsi progressivement en nombre. De plus, les cellules portant le gène muté peuvent avoir un « avantage clonal », c'est-à-dire qu'elles se répliquent davantage que les cellules saines, augmentant ainsi le risque de transmettre une maladie rare à nos enfants. Un nouveau mécanisme moléculaire à la base de ce processus a été identifié par une étude conjointe de l'hôpital pédiatrique Bambino Gesù de Rome et de l'Université d'Oxford publiée dans la revue scientifique The American Journal of Human Genetics.
La recherche s'est concentrée sur le syndrome de Myhre, une maladie génétique rare causée par des mutations du gène Smad4 qui surviennent de novo dans les spermatogonies. Il s’agit de mutations qui se produisent spontanément lors de la division des cellules souches germinales au cours du processus de réplication de l’ADN. Les chercheurs du département de génétique moléculaire et de génomique fonctionnelle de l'hôpital ont démontré que les mutations à l'origine de cette maladie ont toujours une origine paternelle. Des chercheurs de l’Institut de médecine moléculaire Mrc Weatherall de l’Université d’Oxford ont ensuite souligné comment ces mutations confèrent un avantage prolifératif aux cellules germinales souches, déterminant leur expansion clonale.
Cette division cellulaire accrue est un processus similaire à certains égards à celui observé dans les cellules cancéreuses et augmente la probabilité qu'un spermatozoïde soit porteur d'une mutation pathogène. Ce risque augmente avec l'âge du père. Enfin, grâce à des études de caractérisation fonctionnelle, les chercheurs de l'hôpital Bambino Gesù ont identifié le mécanisme moléculaire qui confère probablement aux cellules souches germinales porteuses du gène Smad4 muté l'avantage prolifératif. En fait, ces mutations provoqueraient l’hyperactivation d’une voie de signalisation intracellulaire, connue sous le nom de cascade Mapk, qui est généralement activée en réponse au stimulus de facteurs de croissance, comme cela arrive fréquemment dans de nombreuses maladies oncologiques.
Tartaglia, « étude utile pour améliorer le conseil génétique mais également pertinente en termes de nouvelles connaissances »
L'étude internationale multicentrique a été menée en analysant des échantillons de 18 patients diagnostiqués avec le syndrome de Myhre et de leurs parents ainsi que ceux de donneurs anonymes âgés de 24 à 75 ans. Les données démographiques de 35 familles de patients américains atteints du syndrome de Myhre ont également été analysées.
« Ce sont des résultats pertinents non seulement pour les implications importantes dans le domaine du conseil génétique et du calcul du risque reproductif, mais aussi en termes de nouvelles connaissances – explique Marco Tartaglia, chef de l'unité de génétique moléculaire et de génomique fonctionnelle de l'hôpital pédiatrique – l'étude démontre la présence d'une expansion clonale en association avec des mutations qui affectent une protéine qui opère en dehors de la voie de signalisation précédemment associée à ce phénomène. Cette découverte suggère qu'à mesure que l'âge paternel augmente, davantage de mécanismes moléculaires peuvent contribuer à augmenter la probabilité de transmettre une mutation. gène susceptible de provoquer une maladie chez l'enfant à naître ».
