Un kit d’identification épigénétique du cancer du sein (et à l’avenir également d’autres tumeurs) pour des traitements ciblés contre les formes thérapeutiques les plus difficiles et encore orphelines. Une équipe de l’Institut européen d’oncologie de Milan, dirigée par Tiziana Bonaldi, responsable de l’unité de recherche en protéomique nucléaire, a découvert comment identifier le profil épigénétique du cancer : la « seconde identité génétique » de chaque tumeur, qui peut être la cible de médicaments sur mesure, rendant guérissables même les tumeurs qui ne le sont pas aujourd’hui. Les résultats de l’étude Ieo ont été publiés dans « Nature Communications ».
La recherche
« Les thérapies ciblées actuelles, qui ont révolutionné le traitement des tumeurs, sont basées sur le profil mutationnel, c’est-à-dire les altérations génétiques qui se produisent dans la séquence d’ADN et caractérisent une tumeur de façon permanente. Ces altérations peuvent être ciblées par des molécules ciblées pour les rendre inactives », explique Bonaldi. « Cependant, nous savons qu’il existe également un deuxième profil, disons une deuxième identité – précise-t-il – qui est le profil épigénétique, qui régule l’activité de l’ADN en fonction de facteurs externes tels que l’alimentation et l’environnement. Il s’agit évidemment d’un profil plus dynamique et instable que le profil mutationnel, car les altérations épigénétiques sont réversibles et peuvent être modifiées, également dans ce cas avec des médicaments ciblés appelés épigénétiques. Le profil épigénétique est donc très intéressant du point de vue du traitement oncologique, mais jusqu’à récemment, il existe des outils pour le générer à partir d’échantillons cliniques. Chez IEO, nous avons développé la première plateforme technologique qui nous permet d’obtenir le profil épigénétique complet des tumeurs. Un résultat qui, selon les scientifiques, « pourrait changer l’histoire des tumeurs les plus redoutables, jusqu’à présent devenues orphelines grâce aux traitements innovants ».
« Le résultat – explique Giulia Robusti, une jeune chercheuse qui a signé les travaux – a été obtenu grâce à la collaboration entre nous, chercheurs fondamentaux, cliniciens et la biobanque Ieo, travaillant sur 200 échantillons cliniques de tumeurs du sein. Nous avons d’abord identifié une signature épigénétique, c’est-à-dire un ensemble de marqueurs, qui caractérise les tumeurs triples négatives, une forme de cancer du sein qui manque malheureusement de thérapies spécifiques. Nous avons ensuite découvert que l’augmentation d’un marqueur épigénétique spécifique est liée à une pire réponse à chimiothérapie. Cette augmentation est due à l’action d’une enzyme connue et nous avons trouvé un médicament épigénétique, déjà utilisé, capable de l’inhiber. Des tests in vitro montrent que les cellules exposées au médicament se développent moins et deviennent sensibles à la chimiothérapie.
L’objectif futur
« 15 à 20% de toutes les tumeurs du sein appartiennent au type moléculaire triple négatif, ce qui représente le défi le plus exigeant car il s’agit d’une maladie hétérogène pour laquelle aucune cible moléculaire spécifique n’est connue et, par conséquent, il n’existe pas de médicaments de nouvelle génération », rappelle l’Irccs fondé par Umberto Veronesi. « Nous avons compris – rapporte Roberta Noberini, première co-auteur de l’étude – que pour trouver de nouvelles cibles, il était nécessaire d’utiliser une approche différente de celle mutationnelle qui étudie les altérations permanentes de l’ADN. Nous avons pensé que la tumeur est plutôt plastique et a une grande capacité d’adaptation, par exemple pour développer une résistance aux médicaments, nous avons donc recherché une technologie capable de mettre en évidence le profil épigénétique capable de capter cette plasticité. En fait, nous savons que l’épigénétique joue un rôle important dans la progression tumorale et dans la formation de métastases. Une fois généré l’identikit épigénétique, nous l’avons intégré à d’autres profilages moléculaires pour identifier le mécanisme par lequel il agit.
« Notre découverte ouvre des horizons cliniques très prometteurs pour les tumeurs du sein triple négatives, car le médicament épigénétique que nous avons utilisé appartient à la classe des inhibiteurs d’une enzyme dont nous connaissons l’efficacité. Notre projet consiste en effet à rechercher des marqueurs épigénétiques de médicaments déjà utilisés, afin de pouvoir les appliquer rapidement en clinique », explique Alessandro Vai, doctorant responsable des analyses bioinformatiques de l’étude.
L’approche utilisée dans ce projet est également applicable à d’autres contextes tumoraux, soulignent les scientifiques. « Notre prochaine étude dans ce domaine – anticipe Bonaldi – concernera le cancer de l’ovaire, tristement connu pour sa résilience et sa résistance aux médicaments, en vue des essais cliniques. En attendant, nous nous sommes posés la prochaine question de recherche : si la signature épigénétique est présente et détectable dans le tissu, pourquoi ne devrait-elle pas l’être également dans le sang ? L’idée d’obtenir le profil épigénétique avec un simple échantillon de sang – suggère le chercheur – n’est pas une utopie ».
