La thérapie moléculaire qui peut stopper la leucémie pédiatrique

Cet article a été initialement publié dans le Northwestern University Feinberg School of Medicine News Center.

Les scientifiques de Northwestern Medicine ont découvert le moteur génétique d’une leucémie infantile rare et mortelle et identifié une thérapie moléculaire ciblée qui arrête la prolifération des cellules leucémiques.

La leucémie de lignée mixte (MLL) frappe principalement les nouveau-nés et les nourrissons. Moins de 10 à 20% de ces enfants (300 cas sont observés aux États-Unis par an) ne vivent pas plus de cinq ans après avoir été diagnostiqués.

La MLL est causée lorsqu’un morceau de matériel génétique se détache de son emplacement d’origine et se fixe à un autre endroit différent du noyau d’une cellule, un processus anormal appelé « translocation ».

« Nous avons passé les 20 dernières années à essayer de comprendre moléculairement comment les translocations MLL provoquent cette forme rare et dévastatrice de leucémie chez les enfants afin que nous puissions utiliser ces informations pour développer une thérapie efficace pour ce cancer », a déclaré le chercheur principal Ali Shilatifard, PhD. , Robert Francis Furchgott Professeur et titulaire de la chaire de biochimie et de génétique moléculaire à la Northwestern University Feinberg School of Medicine. « Maintenant, nous avons fait une percée fondamentalement importante. »

Shilatifard, qui est également professeur de pédiatrie et membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Northwestern University, a travaillé avec l’étudiant diplômé et premier auteur Kevin Liang et d’autres collègues de Feinberg. L’équipe est extrêmement optimiste quant à cette percée et est en train de pousser ses découvertes en clinique pour le traitement de la leucémie infantile.

« La leucémie de lignée mixte est causée lorsqu’un chromosome 11 errant sur le gène MLL se brise et s’attache à d’autres chromosomes tels que le chromosome 19, auquel il n’appartient pas », a déclaré Liang. « La mutation produit une protéine qui entraîne la pathogenèse de la leucémie. »

La plupart des recherches liées à ce cancer se sont concentrées sur la version errante du chromosome 11. Mais il existe deux copies du chromosome 11, et le groupe Shilatifard a voulu étudier la version de type sauvage. Le laboratoire de Shilatifard a découvert que les cellules individuelles atteintes de leucémie pédiatrique avaient des niveaux extrêmement faibles d’une protéine produite par le gène MLL de type sauvage. Shilatifard et Liang ont estimé que s’ils pouvaient augmenter les niveaux de la protéine MLL de type sauvage, cela déplacerait la version mutée qui provoque le cancer et pourrait guérir la leucémie.

Grâce à leurs cribles moléculaires et biochimiques détaillés, le laboratoire de Shilatifard a identifié un composé qui stabilisait la MLL de type sauvage et interférait avec la protéine mutante entraînant la leucémie. Pour tester son efficacité, ils ont cultivé des cellules de leucémie de lignée mixte dans une culture et les ont transplantées dans des souris, en collaboration avec le laboratoire de John Crispino, PhD, Robert I. Lurie, MD, et Lora S. Lurie Professeur de médecine à la Division de Hématologie/Oncologie. Ils ont ensuite injecté le composé thérapeutique aux souris. Le résultat : la MLL de type sauvage a rebondi à des niveaux sains et les cellules leucémiques n’ont pas pu se développer aussi rapidement.

Les scientifiques de Northwestern Medicine synthétisent actuellement de meilleurs composés et espèrent éventuellement lancer un essai de phase I pour tester ces composés à Chicago. Bien que MLL soit l’objectif principal, la recherche a également des implications pour le traitement d’autres types de cancer.