La survie des tumeurs rares et difficiles à traiter s’améliore grâce aux thérapies ciblées contre la protéine Idh. C’est pour cette raison qu’il est nécessaire, dès le diagnostic, de faire le test moléculaire. C'est l'appel à la sensibilisation des cliniciens et des institutions lancé par la Fondation pour la Médecine Personnalisée (Fmp), aujourd'hui à Rome, lors d'un tutoriel médiatique sur la frontière la plus avancée de l'oncologie de précision, axé sur le rôle oncogène des mutations Idh et créé avec le apport sans condition du groupe Servier en Italie. La mutation du gène Idh1, récemment découverte – explique une note – se retrouve dans 80% des gliomes de bas grade, un type de cancer du cerveau, dans 20% des cholangiocarcinomes et dans 10% des cas de leucémie myéloïde aiguë.
« Dans le modèle histologique, l'indication thérapeutique était basée sur la localisation de la tumeur, dans le modèle mutationnel, elle dérive du profilage génomique – explique Paolo Marchetti, président de la Fmp – Le point clé du nouveau processus est représenté par le profilage génomique, c'est-à-dire l'identification des altérations moléculaires qui jouent un rôle fondamental dans le développement de la maladie et, de là, découle le choix du médicament et de l'indication thérapeutique, indépendamment de la localisation de la tumeur, de l'âge et du sexe du patient ».
En détail, « les gliomes sont une forme de tumeur cérébrale et chaque année en Italie, environ 3 000 nouveaux cas sont enregistrés – dit Andrea Pace, responsable du département de neuroncologie à l'Institut des tumeurs Regina Elena de l'Irccs à Rome – 20 % sont constitués de gliomes de grade 2. , c'est-à-dire de bas grade, qui sont plus fréquents chez les jeunes entre 20 et 40 ans. Les symptômes d'apparition consistent généralement en des crises d'épilepsie, souvent résistantes aux traitements, car les cellules malades ont tendance à infiltrer le tissu nerveux sain. Les tumeurs cérébrales ont une croissance lente, mais au fil des années, elles peuvent devenir de haut grade et donc plus agressives. Depuis 20 ans, les thérapies qui suivent la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie, « sont restées identiques – souligne-t-il – Aujourd'hui, la neuro-oncologie peut en bénéficier. Les mutations d'Idh1 sont présentes dans 80 % des gliomes de grade 2, celles d'Idh2 dans environ 5 %. Dans l'étude Indigo publiée dans le 'New England Journal of Medicine', sur environ 330 patients atteints de gliomes de grade 2 non-. chez les patients agressifs ayant subi une intervention chirurgicale mais pas de chimiothérapie ni de radiothérapie, le vorasidenib, un inhibiteur de l'Idh, a plus que doublé la survie sans progression par rapport à l'observation seule : 27,7 mois contre 11,1. Il est essentiel, comme l'établit la classification de l'OMS, qu'une analyse moléculaire soit réalisée chez chaque patient au moment du diagnostic.
Des mutations Idh1 sont également présentes dans environ 20 % des cas de cholangiocarcinome (sous forme intrahépatique). « Il s'agit d'un type de tumeur primitive du foie qui provoque chaque année environ 5 400 nouveaux diagnostics en Italie – explique Andrea Casadei Gardini, oncologue à l'unité d'oncologie médicale de l'hôpital Irccs San Raffaele de Milan et professeur agrégé d'oncologie à l'université Vita-Salute San Raffaele di Milano – 70% des patients reçoivent un diagnostic de maladie déjà avancée ». La survie à 5 ans est encore faible, à 17 % chez les hommes et 15 % chez les femmes. « 45% des patients atteints de cholangiocarcinome – poursuit le spécialiste – présentent une altération génétique potentiellement 'actionnable', c'est-à-dire la cible de thérapies ciblées. Les plus fréquentes dans les formes intrahépatiques sont les mutations Idh1, présentes dans environ 20% des cas, et les translocations Fgfr2, détectable dans 10 %. Des essais cliniques ont démontré l'efficacité des thérapies ciblées, notamment avec l'ivosidenib, le premier inhibiteur ciblé d'Idh1 autorisé en Europe pour les patients atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation Idh1, préalablement traités par au moins une ligne de thérapie systémique. « Dans l'étude ClarIdhy publiée dans 'Jama Oncology' – ajoute Casadei Gardini – la nouvelle molécule a mis en évidence une réduction du risque de progression de la maladie de 63%. Les bénéfices ont également été confirmés dans une étude 'réelle', qui reproduit la pratique quotidiennement. clinique ».
Le profilage moléculaire joue également un rôle fondamental dans le diagnostic de la leucémie myéloïde aiguë (LAM), un cancer du sang qui touche environ 2 100 personnes en Italie chaque année. « La survie à 5 ans est d'environ 30% – souligne Maria Teresa Voso, professeur titulaire d'hématologie à l'Université Tor Vergata et responsable du laboratoire de diagnostic oncohématologique avancé de la Polyclinique Tor Vergata de Rome – L'âge moyen au moment du diagnostic est de 69 ans. Les patients âgés ou fragiles sont incapables de tolérer une chimiothérapie intensive standard et une éventuelle « greffe allogénique de cellules souches ». Jusqu'à 50 % ont au moins une mutation potentiellement exploitable pour une thérapie ciblée ». Les mutations affectant les gènes Idh sont parmi les plus courantes : 10 % ont Idh1 et 10 à 15 % Idh2. La Commission européenne a approuvé l'ivosidenib en association avec un médicament hypométhylant. agent, l'azacitidine, pour le traitement des patients adultes atteints de LAM nouvellement diagnostiquée avec la mutation Idh1, qui ne sont pas éligibles pour recevoir une chimiothérapie d'induction standard. » Dans l'étude Agile, publiée dans le 'New England Journal of Medicine' – précise Voso – une thérapie ciblée avec l'ivosidenib en association avec l'azacitidine en première intention a triplé la survie globale médiane par rapport au placebo et à l'azacitidine, 2 ans contre 7,9 mois ».
« Aujourd'hui, il existe une disponibilité croissante de tests de profilage génomique étendus, avec des panels capables d'examiner même 500 gènes avec un seul test – conclut Marchetti – Il est donc essentiel d'établir des comités moléculaires des tumeurs, dans lesquels sont impliquées des compétences de différents domaines, comme oncohématologie, anatomie pathologique, génétique médicale, biologie moléculaire, pharmacologie clinique, pharmacie hospitalière et autres personnalités professionnelles ».
